WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 |

«РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13) RU 2 538 963 C2 (51) МПК C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 7/06 (2006.01) ...»

-- [ Страница 2 ] --

Стадия 2-3 При комнатной температуре смешивали соединение (4,94 г), полученное на стадии 2-2, и N,N-диметилформамид (30 мл) и при 0°C по каплям в течение 10 мин добавляли воду (50 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования с получением соединения (3,20 г, 98%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 5,45 (2H, с), 7,36 (1H, тт, J=7,4, 2,1 Гц), 7,43 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,49 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,52-7,60 (3H, м), 7,72 (2H, дд, J=6,7, 1,9 Гц), 7,78 (1H, с), 8,51 (1H, 30 с), 13,59 (1H, с).

Стадия 2-4 Осуществляли взаимодействие соединения (3,20 г), полученного на стадии 2-3, с гидрохлоридом сложного этилового эфира глицина (1,33 г) способом, аналогичным 40 описанному в Примере 1, стадия 1-10, с получением соединения (3,38 г, 81%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 1,21 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,10 (2H, д, J=5,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,5 Гц), 5,44 (2H, с), 7,34 (1H, тт, J=7,2, 1,7 Гц), 7,38-7,43 (2H, м), 7,52-7,58 (5H, м), 7,71-7,74 (2H, м), 7,75 (1H, с), 8,52 (1H, с), 9,18 (1H, т, J=5,8 Гц).

Стадия 2-5

–  –  –

К раствору соединения (3,38 г), полученного на стадии 2-4, в тетрагидрофуране (34 мл) и метаноле (17 мл) добавляли 5% палладированный уголь (0,34 г) и перемешивали смесь в атмосфере водорода и в условиях нормального давления в течение 4 ч.

Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюент: хлороформ/метанол = 20/0-20/1) и суспендировали в гексане/ диизопропиловом эфире (1/1) с получением соединения (2,29 г, 83%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 1,23 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,12 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,41 (2H, т, J=7,9 Гц), 4,17 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,29 (2H, д, J=5,7 Гц), 6,82 (1H, с), 7,18-7,32 (5H, м), 8,58 (1H, с), 9,87 (1H, т, J=5,6 Гц), 14,12 (1H, с).

Стадия 2-6 Соединение (2,28 г), полученное на стадии 2-5, гидролизовали способом, аналогичным описанному на стадии 1-12, и преобразовывали полученное соединение до гидрохлорида в соответствии с общепринятым способом с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,12 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,41 (т, 2H, J=7,8 Гц), 4,21 (д, 2H, J=5,6 Гц), 6,81 (c, 1H), 7,14-7,33 (м, 5H), 8,60 (c, 1H), 9,85 (т, 1H, J=5,6 Гц).

Пример 3 Получение гидрохлорида [(5-бутил-7-гидрокси[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8карбонил)амино]уксусной кислоты Стадия 3-1 Смешивали соединение (0,2 г), полученное на стадии 1-7, комплекс дихлорида [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (1/1, 0,011 г), бутилбороновую кислоту (0,050 г), оксид серебра(I) (0,12 г), карбонат калия (0,15 г) и тетрагидрофуран (1,6 мл), и перемешивали смесь при 80°C в течение 40 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/ этилацетат = 8/2-6/4) с получением соединения (0,13 г, 77%), описанного в представленной выше схеме.

–  –  –

Карбоксилзащитную группу соединения (53,7 г), полученного на стадии 3-1, удаляли способом, аналогичным описанному на стадии 2-2, с получением карбоновой кислоты в виде смеси (69,8 г, 80%) с метансульфоновой кислотой (290% мол.). Смесь обрабатывали способом, аналогичным описанному на стадии 2-3, с получением соединения, описанного в представленной выше схеме, в виде смеси (42,8 г, 99%) с метансульфоновой кислотой (50% мол.).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,91 (т, 3H, J=7,7 Гц), 1,29-1,40 (м, 2H), 1,71-1,80 (м, 2H), 2,34 (c, 1,5H), 3,14 (т, 2H, J=7,7 Гц), 5,47 (c, 2H), 7,32-7,45 (м, 4H), 7,48-7,53 (м, 2H), 8,73 (c, 1H).

Стадия 3-3 Способом, аналогичным описанному на стадии 1-10, осуществляли взаимодействие соединения (42,8 г), полученного на стадии 3-2, с гидрохлоридом сложного этилового эфира глицина (19,3 г) с получением соединения (43,5 г, 92%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 0,94 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,34-1,43 (м, 2H), 1,70м, 2H), 3,11 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,26 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 4,33 (д, 2H, J=5,2 Гц), 5,41 (c, 2H), 6,69 (c, 1H), 7,29-7,55 (м, 5H), 8,28 (c, 1H), 9,77 (т, 1H, J=5,2 Гц).

Стадия 3-4 Способом, аналогичным описанному на стадии 2-5, из соединения (7,2 г), полученного на стадии 3-3, получали соединение (5,0 г, 90%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,93 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,22 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,33-1,44 (м, 2H), 45 1,71-1,81 (м, 2H), 3,09 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,16 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 4,29 (д, 2H, J=5,6 Гц), 6,85 (c, 1H), 8,54 (c, 1H), 9,88 (ушир. с, 1H), 14,14 (c, 1H).

Стадия 3-5

Стр.: 60 RU 2 538 963 C2

5 Способом, аналогичным описанному на стадии 1-12, из соединения (4,94 г), полученного на стадии 3-4, получали соединение (4,56 г), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,93 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,71-1,80 (м, 2H), 3,10 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,20 (д, 2H, J=5,2 Гц), 6,85 (c, 1H), 8,55 (c, 1H), 9,84 (ушир. с, 1H), 14,26 (ушир. с, 1H).

Стадия 3-6 Смешивали соединение (4,56 г), полученное на стадии 3-5, и 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (91 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную суспензию концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли к остатку гексан (100 мл), и дважды концентрировали смесь в условиях пониженного давления. К остатку добавляли смешанный раствор диэтилового эфира/гексана (1/2, 100 мл), и перемешивали смесь в течение 30 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г, 96%).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,93 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,34-1,44 (м, 2H), 1,71-1,80 (м, 2H), 3,10 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,21 (д, 2H, J=5,6 Гц), 6,86 (c, 1H), 8,57 (c, 1H), 9,83 (т, 1H, J=5,6 Гц).

Пример 4 Получение гидрохлорида [(5,6-диэтил-7-гидрокси[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8карбонил)амино]уксусной кислоты 30 Стадия 4-1 Под струей азота смешивали соединение (3,98 г), полученное способом, аналогичным описанному на стадии 1-6, и тетрагидрофуран (40 мл), и при охлаждении сухим льдом/ денатурированным этанолом по каплям добавляли раствор йода (3,4 г) в 40 тетрагидрофуране (16 мл). К этой смеси по каплям в течение 10 мин добавляли 1M бис (триметилсилил)амид лития (26,8 мл). После перемешивания как есть в течение 2,5 ч, реакционную смесь вливали при охлаждении на льду в смесь насыщенного водного раствора хлорида аммония (40 мл) и воды (40 мл). К этой смеси добавляли сульфит натрия (1,7 г), и отделяли от смеси органический слой. Органический слой 45 концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток объединяли с водным слоем, и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали сульфат натрия, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного

Стр.: 61 RU 2 538 963 C2

давления. Полученный остаток очищали по метолу колоночной хроматографии.

Полученный продукт очистки перекристаллизовывали из гептана/хлороформа с получением соединения (0,295 г, 4%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,38 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,50 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 5,22 (c, 2H), 7,36-7,56 (м, 5H), 8,33 (c, 1H).

Стадия 4-2 Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-8, из соединения (0,1 г), полученного на стадии 4-1, получали соединение (0,019 г, 30%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,38 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,50 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 5,09 (c, 2H), 5,73 (дд, 1H, J=17,7, 1,4 Гц), 5,76 (дд, 1H, J=11,5, 1,4 Гц), 6,05 (дд, 1H, J=11,5, 1,4 Гц), 6,77 (дд, 1H, J=17,7, 11,7 Гц), 6,87 (дд, 1H, J=17,7, 1,2 Гц), 7,14 (дд, 1H, J=17,7, 11,5 Гц), 7,35-7,44 (м, 5H), 8,37 (c, 1H).

Стадия 4-3 Способом, аналогичным описанному в Примере 2, стадия 2-5, из соединения (0,036 г), полученного на стадии 4-2, получали соединение (0,020 г, 75%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,23 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,36 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,52 (т, 3H, J=7,3 Гц), 2,78 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 3,25 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 4,64 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 8,26 (c, 1H), 13,10 (c, 1H).

Стадия 4-4 Смешивали соединение (0,020 г), полученное на стадии 4-3, и 2-метоксиэтанол (2 мл), и добавляли натриевую соль глицина (0,030 г).

После перемешивания при 130°C в течение 1,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 1 45 н. соляную кислоту (0,34 мл) и воду (10 мл), и перемешивали смесь. Осадок собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат (1 мл) и 4 н. соляную кислоту в этилацетате (0,1 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Твердое

Стр.: 62 RU 2 538 963 C2

вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (0,052 мг, 67%).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 1,15 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,29 (т, 3H, J=7,5 Гц), 2,72 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 3,20 (кв., 2H, J=7,6 Гц), 4,21 (д, 2H, J=5,6 Гц), 8,52 (c, 1H), 9,95 (т, 1H, J=5,6 Гц).

Пример 5 Получение гидрохлорида [(7-гидрокси-6-фенетил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8карбонил)амино]уксусной кислоты Стадия 5-1 Смешивали соединение (1,31 г), полученное способом, аналогичным описанному в Примере 4, стадия 4-1, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,137 г) и тетрагидрофуран (15 мл), и при охлаждении на льду добавляли гидрид три-н-бутилолова (0,7 мл). После перемешивания при охлаждении на льду в течение 20 мин смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 10/0-1/1) с получением соединения (0,44 г, 44%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,39 (т, 3H, J=7,2 Гц), 4,51 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 5,23 (c, 2H), 7,36-7,56 (м, 5H), 8,31 (c, 1H), 8,99 (c, 1H).

Стадия 5-2 Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-8, из соединения (0,070 г), полученного на стадии 5-1, получали соединение (0,078 г, 109%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,43 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,54 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 5,17 (c, 2H), 7,13 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,29-7,45 (м, 11H), 8,34 (c, 1H), 8,80 (c, 1H).

Стадия 5-3 Способом, аналогичным описанному в Примере 2, стадия 2-5, из соединения (0,070

–  –  –

г), полученного на стадии 5-2, получали соединение (0,037 г, 72%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,54 (т, 3H, J=7,2 Гц), 3,00 (c, 4H), 4,66 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 7,16-7,31 (м, 5H), 8,20 (c, 1H), 8,23 (c, 1H), 13,17 (c, 1H).

Соединение, полученное на этой стадии, преобразовывали до гидрохлорида способом, аналогичным описанному в Примере 4, стадия 4-4, и в соответствии с общепринятым способом с получением указанного в заголовке соединения.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 2,93 (c, 4H), 4,22 (д, 2H, J=5,7 Гц), 7,19 (тт, 1H, J=7,1, 1,8 Гц), 7,23-7,31 (м, 4H), 8,50 (c, 1H), 8,78 (c, 1H), 9,97 (c, 1H).

Пример 6 Получение гидрохлорида [(5-бутил-6-хлор-7-гидрокси[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинкарбонил)амино]уксусной кислоты Стадия 6-1 Смешивали соединение (200 мг), полученное способом, аналогичным описанному в Примере 4, стадия 4-1, гексахлорэтан (224 мг) и тетрагидрофуран (4,0 мл), и при -78°C добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,473 мл). После перемешивания при -78°C в течение 2 ч смесь медленно нагревали до -40°C. После этого смесь по каплям добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и добавляли этилацетат.

Органический слой отделяли от смеси и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом. Органические слои объединяли, дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрированный остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 3/1-2/1) с получением неочищенного продукта (180 мг), содержащего описанное в представленной выше схеме соединение в качестве главного компонента.

Стадия 6-2 Способом, аналогичным описанному в Примере 3, стадия 3-1, из соединения (180 мг), полученного на стадии 6-1, получали соединение (71 мг), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,94 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,37-1,47 (2H, м), 1,68-1,75 (2H, м), 3,32-3,37 (2H, м), 4,37 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,19 (2H, с), 7,37-7,52 (5H, м), 8,57 (1H, с).

–  –  –

Смешивали соединение (70 мг), полученное на стадии 6-2, и трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К этой реакционной смеси добавляли хлороформ и концентрировали смесь в условиях пониженного давления. К концентрированному остатку добавляли 4 н. соляную кислоту в этилацетате (1 мл) и перемешивали смесь. Добавляли гексан (3 мл) и перемешивали смесь. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением соединения (50 мг, 83%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,37-1,45 (2H, м), 1,62-1,69 (2H, м), 3,17 (2H, т, J=7,7 Гц), 4,35 (2H, кв., J=7,1 Гц), 8,69 (1H, с).

Стадия 6-4 Способом, аналогичным описанному в Примере 4, стадия 4-4, из соединения (50 мг), полученного на стадии 6-3, получали соединение (48 мг, 88%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,93 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,36-1,47 (м, 2H), 1,64-1,72 (м, 2H), 3,15м, 2H), 4,15 (д, 2H, J=2,8 Гц), 8,74 (ушир. с, 1H), 10,20 (ушир. с, 1H).

Пример 7 Получение гидрохлорида [(7-гидрокси-2-метил-5-фенетил[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-8-карбонил)амино]уксусной кислоты Стадия 7-1 Смешивали 2,4,6-трихлорпиридин (50 г) и N,N-диметилформамид (400 мл) и при охлаждении на льду порциями добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, 11,5 г). К этой смеси при охлаждении на льду по каплям в течение 40 мин добавляли бензиловый спирт (28 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 3 ч.

45 При охлаждении на льду по каплям добавляли воду (550 мл) и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования с получением соединения (50 г, 72%), описанного в представленной выше схеме.

Стр.: 65 RU 2 538 963 C2 H-ЯМР (CDCl3) : 5,11 (c, 2H), 6,86 (c, 2H), 7,36-7,46 (м, 5H).

Стадия 7-2 При охлаждении на бане с сухим льдом/ацетоном смешивали тетрагидрофуран (250 мл) и н-бутиллитий (1,65M, 119 мл) и по каплям в течение 30 мин добавляли раствор соединение (50 г), полученного на стадии 7-1, в тетрагидрофуране (110 мл). К этой смеси по каплям в течение 1 ч добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (45 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. Для гашения реакции добавляли воду (450 мл), для разделения органического слоя добавляли этилацетат (200 мл) и промывали органический слой водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, очищали остаток по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 50/0-11/1), а затем суспендировали полученное твердое вещество в гексане (100 мл) с получением соединения (15,7 г, 31%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,53 (c, 9H), 5,11 (c, 2H), 6,86 (c, 1H), 7,32-7,46 (м, 5H).

Стадия 7-3 Смешивали соединение (15 г), полученное на стадии 7-2, и 1,4-диоксан (150 мл), добавляли карбонат калия (18 г), фенилвинилбороновую кислоту (7,1 г), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (1/1, 1,8

г) и воду (45 мл) и перемешивали смесь при 80°C в течение 1,5 ч при нагревании.

Добавляли фенилвинилбороновую кислоту (0,64 г) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и для разделения органического слоя добавляли воду, этилацетат и насыщенный солевой раствор. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии (элюент: хлороформ). К полученному твердому веществу добавляли изопропиловый спирт (100 мл) и суспендировали смесь при 70°C в течение 0,5 ч при охлаждении на льду с получением соединения (11,5 г, 62%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,55 (c, 9H), 5,21 (c, 2H), 6,87 (c, 1H), 7,01 (д, 1H, J=15,9 Гц), 7,30м, 8H), 7,56 (д, 2H, J=7,1 Гц), 7,65 (д, 1H, J=16,1 Гц).

Стадия 7-4

–  –  –

Смешивали соединение (11,5 г), полученное на стадии 7-3, этилацетат (120 мл) и 2% платинированный уголь (2,5 г) и перемешивали смесь в атмосфере водорода (3,8 кгс/ см2) при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением соединения (11,5 г, 100%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,55 (c, 9H), 3,02 (ушир. с, 4H), 5,05 (c, 2H), 6,55 (c, 1H), 7,16-7,41 (м, 10H).

Стадия 7-5 Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-4, из соединения (11,5 г), полученного на стадии 7-4, получали соединение (11,9 г, 104%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,39 (c, 9H), 2,92 (т, 2H, J=8,2 Гц), 3,03 (т, 2H, J=8,2 Гц), 4,05 (ушир.

с, 2H), 5,00 (c, 2H), 6,10 (c, 1H), 7,16-7,43 (м, 10H), 8,10 (c, 1H).

Стадия 7-6 Смешивали соединение (126 мг), полученное на стадии 7-5, моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (50 мг) и триметилортоформиат (1 мл), добавляли толуол (1 мл) и нагревали смесь при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь при комнатной температуре по каплям добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и добавляли этилацетат для разделения органического слоя. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления и очищали концентрированный остаток по методу тонкослойной хроматографии (элюент: хлороформ/метанол = 9/1) с получением соединения (32 мг, 24%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CD3OD) : 1,51 (9H, с), 2,93 (3H, с), 3,06 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,52 (2H, т, J=7,6 Гц), 5,16 (2H, с), 6,72 (1H, с), 7,14-7,48 (10H, м).

Стадия 7-7

–  –  –

Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-6, из соединения (55 мг), полученного на стадии 7-6, получали соединение (29 мг, 53%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CD3OD) : 1,49 (9H, с), 2,52 (3H, с), 3,13 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,42 (2H, т, J=7,7 Гц), 5,16 (2H, с), 6,83 (1H, с), 7,15-7,19 (3H, м), 7,24-7,28 (2H, м), 7,32-7,44 (5H, м).

Стадия 7-8 Смешивали соединение (54 мг), полученное на стадии 7-7, и хлороформ (0,5 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,22 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и подвергали остаток азеотропной перегонке с толуолом с получением неочищенного продукта (69 мг), содержащего соединение, описанное в представленной выше схеме, в качестве главного компонента.

Соединение, полученное на этой стадии, обрабатывали способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадии 1-10-1-12, и преобразовывали полученное соединение до гидрохлорида общепринятым способом с получением указанного в заголовке соединения.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 2,52 (c, 3H), 3,10 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,35 (т, 2H, J=7,8 Гц), 4,19 (д, 2H, J=5,7 Гц), 6,69 (c, 1H), 7,18-7,31 (м, 5H), 9,81 (т, 1H, J=5,5 Гц).

Пример 8 Получение гидрохлорида {[8-(3,3-диметилбутил)-6-гидрокси[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты Стадия 8-1 2-Амино-3,5-дибромпиридин (50,4 г), 2,5-гександион (23,5 г) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (2,7 г) растворяли в толуоле (300 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 ч, удаляя при этом воду. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и последовательно промывали смесь насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором (каждым один раз). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления

–  –  –

с получением неочищенного продукта (66,6 г), описанного в представленной выше схеме соединения.

H-ЯМР (CDCl3) : 2,00 (6H, с), 5,92 (2H, с), 8,22 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,4 Гц).

Стадия 8-2 Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-3, из соединения (66,6 г), полученного на стадии 8-1, получали соединение (58,4 г, 82%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,99 (6H, с), 5,15 (2H, с), 5,89 (2H, с), 7,37-7,48 (5H, м), 7,64 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,8 Гц).

Стадия 8-3 Смешивали соединение (58,4 г), полученное на стадии 8-2, хлорид гидроксиламмония (233 г), этанол (600 мл) и воду (350 мл). К этой смеси при комнатной температуре по каплям добавляли триэтиламин (46 мл) и этанол (100 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником на бане с температурой 95°C в течение 89 ч. Реакционную смесь охлаждали на льду и последовательно добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия (96 мл), 8 н. водный раствор гидроксида натрия (134 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). При комнатной температуре добавляли воду (1800 мл), перемешивали смесь в течение 1 ч и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования. Выпавшее в осадок твердое вещество сушили в условиях пониженного давления в течение ночи и суспендировали неочищенный продукт (49 г) в 2-пропаноле (120 мл) с получением соединения (34,3 г, 75%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 4,60 (2H, ушир. c), 5,00 (2H, с), 7,31-7,40 (5H, м), 7,41 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,8 Гц).

Стадия 8-4 Смешивали соединение (7,25 г), полученное на стадии 8-3, N,N-диметилформамид

–  –  –

(11 мл) и диметилацеталь N,N-диметилформамида (11 мл) и перемешивали смесь при нагревании при 130°C в течение 15 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин смесь концентрировали в условиях пониженного давления.

К полученному остатку добавляли метанол (58 мл) и пиридин (4,2 мл), и при охлаждении на льду добавляли к смеси гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (4,1 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи при охлаждении на льду добавляли воду (29 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (58 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением соединения (6,13 г, 78%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 5,09 (c, 2H), 7,36-7,45 (м, 5H), 7,66 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,19 (д, 1H, J= 2,0 Гц), 8,29 (c, 1H).

Стадия 8-5 Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-1, из соединения (10 г), полученного на стадии 8-4, получали соединение (5,67 г, 49%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 5,33 (c, 2H), 7,31-7,49 (м, 5H), 8,37 (c, 1H), 8,56 (c, 1H).

–  –  –

К соединению (5,68 г), полученному на стадии 8-5, добавляли толуол (57 мл) и при 80°C тремя порциями добавляли диэтилацеталь N,N-диметилформамида (4,5 мл).

После завершения реакции смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии (элюент:

хлороформ/этилацетат = 10/1-4/1). К полученному соединению добавляли гексан и суспендировали выпавшее в осадок твердое вещество с получением соединения (4,68 г, 69%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,39 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,53 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 5,21 (c, 2H), 7,35-7,43 (м, 5H), 7,72 (c, 1H), 8,38 (c, 1H).

Стадия 8-7

–  –  –

В бутыль с винтовой крышкой добавляли соединение (100 мг), полученное на стадии 8-6, трет-бутилацетилен (0,1 мл), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (18 мг) и йодид меди(I) (5 мг). К этой смеси добавляли тетрагидрофуран (0,4 мл) и триэтиламин (0,8 мл) и плотно закрывали бутыль. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, пропускали через небольшое количество силикагеля и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток дважды очищали по методу тонкослойной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 2/1) с получением соединения (85 мг, 85%), описанного в представленной выше схеме.

Стадия 8-8 Способом, аналогичным описанному в Примере 2, стадия 2-5, из соединения (85 мг), полученного на стадии 8-7, получали соединение (62 мг, 94%), описанное в представленной выше схеме.

Способом, аналогичным описанному в Примере 4, стадия 4-4, указанное в заголовке соединение получали из соединения, полученного на этой стадии.

H-ЯМР : 0,98 (c, 9H), 1,57-1,66 (м, 2H), 2,89-2,99 (м, 2H), 4,25 (д, 2H, J=5,4 Гц), 7,42 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 10,42 (т, 1H, J=5,4 Гц), 13,28 (c, 1H).

Пример 9 Получение [(7-гидрокси-6-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-карбонил)амино] уксусной кислоты Стадия 9-1 Гидроксилзащитную группу соединения, полученного в Примере 1, стадия 1-3, удаляли способом, аналогичным описанному в Примере 2, стадия 2-5. К раствору полученного соединения (3,30 г) в хлороформе (30 мл) при охлаждении на льду добавляли N-бромсукцинимид (2,82 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь разделяли путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой затем промывали водным раствором сульфита натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения (5,37 г), описанного в представленной выше схеме, в виде неочищенного продукта.

Стр.: 71 RU 2 538 963 C2 H-ЯМР (CDCl3) : 1,66 (9H, с), 8,39 (1H, с), 12,77 (1H, с).

Стадия 9-2 К раствору соединения (5,37 г), полученного на стадии 9-1, в N,N-диметилформамиде при охлаждении на льду добавляли карбонат калия (2,19 г) и бензилбромид (1,88 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разделяли путем добавления воды (50 мл) и этилацетата (50 мл). Органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 3/1-1/2) с получением соединения (3,73 г, 65% в 2 этапа), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,58 (9H, с), 5,21 (2H, с), 7,19-7,21 (2H, м), 7,37-7,46 (3H, м), 7,76 (1H, с).

Стадия 9-3 К соединению (610 мг), полученному на стадии 9-2, при охлаждении на льду добавляли трифторуксусную кислоту (180 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (6 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку снова добавляли хлороформ (6 мл), добавляли тионилхлорид (0,18 мл) и N,N-диметилформамид (одна капля) и нагревали смесь при 70°C в течение 30 мин. Полученный раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения (540 мг, 98%), описанного в представленной выше схеме.

Стадия 9-4 К раствору соединения (540 мг), полученного на стадии 9-3, в тетрагидрофуране (6 мл) при охлаждении на льду добавляли диизопропилэтиламин (0,29 мл) и сложный трет-бутиловый эфир глицина (0,21 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,29 мл) и трет-бутилкарбазат и нагревали смесь при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 3/1-3/2) с получением соединения (790 мг, 92%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,30 (9H, с), 1,48 (9H, с), 4,05 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,24 (2H, с), 6,27 (1H,

–  –  –

Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-8, из соединения (330 мг), полученного на стадии 9-4, получали соединение (280 г, 84%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,31 (9H, с), 1,48 (9H, с), 4,06 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,30 (2H, с), 6,16 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,18 (1H, с), 7,28-7,40 (6H, м), 7,43-7,46 (2H, м), 11,79 (1H, с), 11,85 (1H, т, J=5,4 Гц).

Стадия 9-6 Способом, аналогичным описанному в Примере 2, стадия 2-5, из соединения (120 мг), полученное на стадии 9-5, получали соединение (86 мг, 87%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,45 (9H, с), 1,49 (9H, с), 4,15 (2H, с), 7,06-7,29 (8H, м), 10,40 (1H, с), 10,95 (1H, с).

Стадия 9-7 К раствору соединения (110 мг), полученного на стадии 9-6, в хлороформе (0,3 мл) добавляли 4 н. раствор соляной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения (84 мг, 87%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CD3OD) : 1,49 (9H, с), 4,04 (2H, с), 7,36-7,47 (5H, м), 7,57 (1H, с).

Стадия 9-8 К соединению (41 мг), полученному на стадии 9-7, добавляли триметилортоформиат (0,41 мл) и нагревали смесь при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и растворяли остаток в хлороформе (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли 4 н. раствор соляной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и суспендировали остаток в воде с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 89%).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 4,06 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,39-7,46 (3H, м), 7,60 (2H, дд, J=8,3, 1,4 Гц), 8,39 (1H, с), 8,86 (1H, с), 10,50 (1H, т, J=5,7 Гц), 12,59 (1H, с), 13,75 (1H, с).

Пример 10 Получение гидрохлорида [(7-гидрокси[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-карбонил) амино]уксусной кислоты Стадия 10-1 Способом, аналогичным реакции снятия карбоксилзащитной группы в Примере 9, стадия 9-8, из соединения (0,050 г), полученного в Примере 1, стадия 1-5, получали неочищенный продукт, содержащий описанное в представленной выше схеме соединение в качестве главного компонента.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 5,60 (c, 2H), 7,35-7,55 (м, 5H), 7,69 (д, 1H, J=7,7 Гц), 9,03 (д, 1H, J=7,7 Гц), 9,48 (c, 1H).

Стадия 10-2 Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-10, из соединения, полученного на стадии 10-1, получали соединение (0,024 г, 41%), описанное в представленной выше схеме.

–  –  –

Получение [(6-гидрокси[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбонил)амино]уксусной кислоты Стадия 11-1 Смешивали 2-бром-5-гидроксипиридин (5,8 г), N,N-диметилформамид (58 мл) и карбонат калия (5,1 г), при охлаждении на льду добавляли бензилбромид (4,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (58 мл) и воду (87 мл), органический слой отделяли от смеси и последовательно промывали дважды водой (60 мл, 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления.

Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/ этилацетат = 10/1-7/1) с получением соединения (7,4 г, 83%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 5,09 (c, 2H), 7,15 (дд, 1H, J=8,1, 3,2 Гц), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,40-7,41 (м, 4H), 8,13 (д, 1H, J=3,2 Гц).

Стадия 11-2 К н-бутиллитию (1,54 мол./л раствор в гексане, 25 мл) при -78°C по каплям в течение 7 мин добавляли раствор соединения (1 г), полученного на стадии 11-1, в толуоле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 50 мин, и по каплям добавляли раствор N,N-диметилформамида (0,352 мл) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при -78°C в течение 1 ч, при -10°C добавляли воду (6 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой и водный слой разделяли, водный слой дважды экстрагировали толуолом (5 мл).

Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл).

Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и смесь фильтровали.

Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии (элюент: гексан/этилацетат = 10/1-7/1) с получением соединения (641 мг, 79%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 5,21 (c, 2H), 7,35-7,45 (м, 6H), 7,95 (д, 1H, J=8,9 Гц), 8,51 (д, 1H, J= 2,8 Гц), 9,99 (c, 1H).

–  –  –

Смешивали соединение (637 мг), полученное на стадии 11-2, метанол (6,4 мл) и тозилгидразид (574 мг) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 10 мин.

Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли морфолин (6,4 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 мин.

Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и добавляли этилацетат (12 мл), 2M водный раствор карбоната натрия (6 мл) и воду (5 мл). Затем добавляли тетрагидрофуран (6 мл) и разделяли органический слой. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (5 мл), органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и суспендировали полученное твердое вещество в диизопропиловом эфире с получением соединения (566 мг, 84%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 5,12 (c, 2H), 7,11 (дд, 1H, J=9,7, 2,0 Гц), 7,36-7,47 (м, 5H), 7,61 (дд, 1H, J=9,7, 0,8 Гц), 7,99 (д, 1H, J=0,8 Гц), 8,34 (д, 1H, J=2,0 Гц).

Стадия 11-4 Смешивали соединение (200 мг), полученное на стадии 11-3, и тетрагидрофуран (2 мл) и при -40°C добавляли диизопропиламид лития (2M раствор в тетрагидрофуране, гептане, этилбензоле, 0,45 мл). После перемешивания при -40°C в течение 1 ч добавляли сухой лед и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. После этого добавляли метанол (2 мл) и концентрировали реакционную смесь в условиях пониженного давления с получением соединения, описанного в представленной выше схеме, в виде неочищенного продукта. Этот продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 11-5 Способом, аналогичным описанному в Примере 1, стадия 1-10, из неочищенного продукта, полученного на стадии 11-4, получали соединение (85 мг, 28% (в 2 этапа)), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 3,80 (c, 3H), 4,38 (д, 2H, J=5,2 Гц), 5,32 (c, 2H), 7,24 (д, 1H, J=9,7 Гц), 7,31-7,41 (м, 3H), 7,46-7,49 (м, 2H), 7,75 (д, 1H, J=9,7 Гц), 8,11 (c, 1H), 8,79 (ушир. с, 1H).

Стадия 11-6 Способом, аналогичным описанному в Примере 2, стадия 2-5, из соединения (72 мг), полученного на стадии 11-5, получали соединение (40 мг, 76%), описанное в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 3,83 (c, 3H), 4,37 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,17 (д, 1H, J=9,7 Гц), 7,80 (д, 1H, J=9,7 Гц), 8,12 (c, 1H), 10,57 (ушир. с, 1H), 13,56 (c, 1H).

Соединение, полученное на этой стадии, подвергали удалению карбоксильной группы способом, аналогичным описанному выше, с получением указанного в заголовке соединения.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 4,28 (д, 2H, J=5,2 Гц), 7,31 (д, 1H, J=9,7 Гц), 8,20 (д, 1H, J=9,7 Гц), 8,39 (c, 1H), 10,36 (т, 1H, J=5,2 Гц), 13,82 (c, 1H).

Пример 116 Получение [(7-гидрокси-5-фенетил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбонил)амино] уксусной кислоты Стадия 116-1 Смешивали цианамид (1,4 г) и 1,4-диоксан (20 мл) и добавляли диметил-1,3ацетондикарбоксилат (2,0 г) и ацетилацетонат никеля(II) (0,30 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования. К полученному твердому веществу добавляли метанол (6,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением соединения (1,4 г, 64%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,80 (c, 3H), 4,92 (c, 1H), 7,20 (c, 2H), 10,29 (c, 1H), 11,51 (c, 1H).

Стадия 116-2 Смешивали соединение (30 г), полученное на стадии 116-1, оксихлорид фосфора (150 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (30 мл) и перемешивали смесь при комнатной

–  –  –

температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали и трижды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. При охлаждении на льду добавляли метанол (30 мл) и воду (150 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и объединяли с твердым веществом, полученным из фильтрата. Добавляли метанол (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением первичных кристаллических веществ.

Фильтрат концентрировали, добавляли к остатку метанол (10 мл) и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования с получением вторичного кристаллического вещества. Первичное кристаллическое вещество и вторичное кристаллическое вещество объединяли с получением соединения (21 г, 59%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,84 (c, 3H), 6,84 (c, 1H), 7,16 (ушир. с, 2H).

Стадия 116-3 Смешивали соединение (2,2 г), полученное на стадии 116-2, и 2-пропанол (31 мл) и добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (2,9 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,4 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали приблизительно до половины объема и добавляли воду (40 мл) и 2-пропанол (6,6 мл).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования с получением соединения (2,2 г, 84%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,92 (c, 3H), 7,37 (c, 1H), 7,85 (д, 1H, J=9,5 Гц), 10,12 (д, 1H, J=9,5 Гц), 10,83 (c, 1H).

Стадия 116-4 Смешивали соединение (0,66 г), полученное на стадии 116-3, и тетрагидрофуран (6,6 мл) и добавляли трифторуксусный ангидрид (0,37 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и разделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток по методу колоночной хроматографии (элюент: хлороформ/этилацетат = 4/1) с получением соединения (0,32 г, 51%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,99 (c, 3H), 7,92 (c, 1H), 8,71 (c, 1H).

–  –  –

Смешивали соединение (1,0 г), полученное на стадии 116-4, фенетилбороновую кислоту (1,2 г), карбонат калия (1,7 г), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (1:1) (0,083 г), циклопентилметиловый эфир (6,0 мл) и воду (0,15 мл) и перемешивали смесь при нагревании при 50°C в течение 6 ч.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и дважды промывали органический слой 3% водным раствором диэтилентриамина (10 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Добавляли сульфат натрия и улавливающий металл силикагель (1 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали через воронку Кириямы, наполненную силикагелем (1 г). Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения (1,87 г), описанного в представленной выше схеме, в виде грубо очищенного продукта.

H-ЯМР (CDCl3) : 3,17 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,48 (т, 2H, J=7,8 Гц), 4,08 (c, 3H), 6,84 (c, 1H), 7,18-7,28 (м, 5H), 8,42 (c, 1H).

Стадия 116-6 Смешивали соединение (1,87 г), полученное на стадии 116-5, и тетрагидрофуран и при охлаждении на льду добавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь нейтрализовали добавлением концентрированной соляной кислоты (1,4 мл) при охлаждении на льду. К суспензии добавляли этанол (5 мл) и воду (1,3 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением соединения (0,847 г, 69%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,13 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,45 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,23-7,31 (м, 5H), 8,65 (c, 1H), 14,19 (c, 1H).

Стадия 116-7 Смешивали соединение (0,200 г), полученное на стадии 116-6, ацетонитрил (1,0 мл), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,122 г) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (0,100 г) и при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (0,111 мл) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,153 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2 мл) и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением соединения (0,194 г, 78%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 3,18 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,48 (т, 2H, J=7,8 Гц), 3,81 (c, 3H), 4,34 (д, 2H,

–  –  –

J=5,2 Гц), 6,92 (c, 1H), 7,15-7,33 (м, 5H), 8,42 (c, 1H), 9,90 (c, 1H).

Стадия 116-8 Смешивали соединение (0,150 г), полученное на стадии 116-7, 2-этоксиэтанол (0,75 мл) и 8 н. водный раствор гидроксида натрия (0,23 мл) и перемешивали смесь при 90°C в течение 18 ч. К этой смеси добавляли этанол (0,75 мл) и воду (0,23 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением грубо очищенного продукта, описанного в представленной выше схеме соединения (0,19 г).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 2,99-3,11 (м, 4H), 3,58 (д, 2H, J=4,4 Гц), 6,01 (c, 1H), 7,20-7,27 (м, 5H), 7,86 (c, 1H), 11,23 (т, 1H, J=4,4 Гц).

Стадия 116-9 Смешивали соединение (0,19 г), полученное на стадии 116-8, и воду (0,63 мл), и нагревали смесь до 50°C. Добавляли ацетон (0,78 мл) и 6 н. соляную кислоту (0,2 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. После перемешивания при охлаждении на льду в течение 1 ч собирали твердое вещество путем фильтрования с получением соединения (0,11 г, 80%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,12 (т, 2H, J=7,9 Гц), 3,40 (т, 3H, J=7,9 Гц), 4,22 (д, 2H, J=5,2 Гц), 6,79 (c, 1H), 7,21-7,29 (м, 5H), 8,58 (c, 1H), 9,84 (т, 1H, J=5,2 Гц), 12,97 (c, 1H), 14,22 (c, 1H).

Стадия 116-10 Смешивали соединение (0,050 г), полученное на стадии 116-9, и метанол (3 мл) и нагревали смесь до 60°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение суток. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (0,031 г, 61%).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 3,12 (т, 2H, J=7,9 Гц), 3,40 (т, 3H, J=7,9 Гц), 4,22 (д, 2H, J=5,2 Гц), 6,79 (c, 1H), 7,21-7,29 (м, 5H), 8,58 (c, 1H), 9,84 (т, 1H, J=5,2 Гц), 12,97 (c, 1H), 14,22 (c, 1H).

Пример 117 Получение [(5-бутил-7-гидрокси[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбонил)амино] уксусной кислоты Стадия 117-1

Стр.: 80 RU 2 538 963 C2

Смешивали соединение (0,050 г), полученное на стадии 116-4, бутилбороновую кислоту (0,042 г), оксид серебра(I) (0,071 г), карбонат калия (0,084 г), комплекс дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (1/1, 0,008 г) и тетрагидрофуран (1,0 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли от смеси. Органический слой дважды промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали.

Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток по методу тонкослойной хроматографии (элюент:

гексан/этилацетат = 1/1) с получением соединения (0,046 г, 77%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,00 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,45-1,53 (м, 2H), 1,79-1,87 (м, 2H), 3,18 (т, 2H, J=7,9 Гц), 4,08 (c, 3H), 6,92 (c, 1H), 8,38 (c, 1H).

Стадия 117-2 Смешивали соединение (0,043 г), полученное на стадии 117-1, и метанол (0,22 мл), и добавляли 28% раствор метоксида натрия в метаноле (0,014 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду (0,22 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н.

соляную кислоту (0,16 мл) и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования с получением соединения (0,026 г, 66%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,01 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,46-1,57 (м, 2H), 1,82-1,90 (м, 2H), 3,21 (т, 2H, J=7,9 Гц), 4,15 (c, 3H), 6,77 (c, 1H), 8,28 (c, 1H).

Стадия 117-3 Смешивали соединение (0,025 г), полученное на стадии 117-2, и N,N-диметилформамид (0,50 мл) и добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,016 г), сложный третбутиловый эфир глицина (0,015 мл) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (0,020 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. При охлаждении на льду к реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования с получением соединения (0,033 г, 94%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (CDCl3) : 1,00 (т, 4H, J=7,3 Гц), 1,51 (c, 9H), 1,80-1,90 (м, 2H), 3,18 (т, 2H, J= 7,9 Гц), 4,21 (д, 2H, J=5,2 Гц), 6,72 (c, 1H), 8,29 (c, 1H), 9,72 (т, 1H, J=4,2 Гц).

Стадия 117-4

Стр.: 81 RU 2 538 963 C2

Смешивали соединение (0,030 г), полученное на стадии 117-3, и 25% раствор бромоводорода в уксусной кислоте (0,60 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. К полученному остатку при охлаждении на льду добавляли воду (0,60 мл) и 4 н. водный раствор гидроксида натрия (0,23 мл). Затем при охлаждении на льду добавляли 2 н. соляную кислоту (0,23 мл) и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования с получением соединения (0,010 г, 42%), описанного в представленной выше схеме.

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,93 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,71-1,80 (м, 2H), 3,10 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,20 (д, 2H, J=5,2 Гц), 6,85 (c, 1H), 8,55 (c, 1H), 9,84 (ушир. с, 1H), 14,26 (ушир. с, 1H).

Стадия 117-5 Смешивали соединение (0,100 г), полученное на стадии 117-4, и метилэтилкетон (1,0 мл) и нагревали до 80°C. К раствору добавляли гептан (1,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (0,089 г, 89%).

H-ЯМР (ДМСО-D6) : 0,93 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,71-1,80 (м, 2H), 3,10 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,20 (д, 2H, J=5,2 Гц), 6,85 (c, 1H), 8,55 (c, 1H), 9,84 (ушир. с, 1H), 14,26 (ушир. с, 1H).

Соединения Примеров 12-115 и Примеров 118-122, представленные в последующих Таблицах 3-24, получали тем же способом, что и в упомянутых выше Примерах 1-11, Примере 116 или 117, или, при необходимости, другими общепринятыми способами.

Структурные формулы и свойства соединений Примеров 1-122 представлены в последующих таблицах 1-24.

–  –  –

Общее количество компонентов 1), 2), 3) и 30 г компонента 4) замешивают с водой, высушивают в условиях вакуума и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 14 г компонента 4) и 1 г компонента 5) и таблетируют смесь при помощи таблетирующей машины. Таким образом, получают 1000 таблеток, содержащих 10 мг соединения Примера 1 на таблетку.

Далее описаны методы оценки ингибирующей активности в отношении человеческого PHD и индукции выработки EPO соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

Тестовый пример 1 Измерение ингибирующей активности в отношении PHD человека

i) Экспрессия и очистка PHD2 человека PHD2 человека экспрессировали в клетках насекомых (клетки Sf9). Осуществляли вставку FLAG-последовательности в N-концевую часть трансляционного участка зарегистрированной последовательности PHD2 человека (NM_022051), последовательность вводили в вектор pVL1393 и подтверждали последовательность.

Вектор и бакуловирус котрансфицировали в Sf9 и изолировали в Sf9 бакуловирус, экспрессирующий PHD2 человека. С использованием вируса получали клетки, экспрессирующие PHD2 человека. После выращивания клеток при 27°C в течение 72 ч добавляли лизирующий раствор с различным содержанием ингибиторов протеаз и разрушали клетки ультразвуком. Клеточный лизат наносили на колонку, заполненную аффинным гелем ANTI-FLAG M2 Affinity Gel Freezer Safe (SIGMA), промывали, элюировали и собирали PHD2 человека с добавленной N-концевой FLAGпоследовательностью. По методу вестерн-блоттинга с использованием анти-FLAG антител и анти-PHD2 антител подтверждали, что продукт очистки представляет собой PHD2 человека.

ii) Экспрессия и очистка комплекса VBC Комплекс VBC (VHL/элонгин B/элонгин C) экспрессировали в Escherichia coli (BL21 (DE3)). Осуществляли вставку GST-слияния в N-концевую часть трансляционного участка зарегистрированной последовательности VHL человека (NM_000551).

Осуществляли вставку FLAG-последовательности в N-концевую часть трансляционного участка зарегистрированной последовательности элонгина B человека (NM_207013), последовательность вводили в вектор pETDuet-1 и подтверждали последовательность.

Осуществляли вставку His-последовательности в N-концевую часть трансляционного участка зарегистрированной последовательности элонгина C человека (NM_005648), последовательность вводили в вектор pETDuet-1 и подтверждали последовательность.

После трансфекции указанных векторов экспрессии в Escherichia coli (BL21(DE3)), Escherichia coli выращивали при 37°C в среде, содержащей IPTG. Собранные Escherichia Стр.: 95 RU 2 538 963 C2

–  –  –

10 1,33 11 0,29 12 0,82 13 1,31 14 0,23 5 15 1,80 16 0,32 17 0,29 18 0,48 19 0,26 20 0,59 10 21 0,25 22 0,21 23 0,19 24 0,57 25 0,25 26 0,33 15 27 0,74 28 1,38 29 0,92

–  –  –

62 0,28 63 0,36 64 6,88 65 0,72 66 1,50 5 67 0,90 68 5,94 69 1,62 70 38% 71 2,47 72 0,40 10 73 7,09 74 0,85 75 0,21 76 0,22 77 0,24 78 0,15 15 79 0,23 80 0,71 81 6,09 82 0,15 83 0,19 84 0,11 20 85 0,16 86 0,83 87 0,37

–  –  –

Тестовый пример 2 Активность в отношении выработки EPO человека Активность тестируемого соединения в отношении выработки EPO человека измеряли с использованием Hep3B (ATCC), созданных из клеточной линии, полученной из человеческой печени.

Клетки Hep3B выращивали в модифицированной среде Игла, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, и разбавляли тестируемое соединение диметилсульфоксидом (DMSO).

Клетки Hep3B выращивали в 96-луночном планшете и спустя 24 ч добавляли тестируемое соединение в каждой концентрации. После инкубации при 37°C в течение 24 ч отбирали культуральную надосадочную жидкость. Концентрацию EPO человека, выработанного в культуральной надосадочной жидкости, измеряли с использованием набора для EPO-ELISA человека (производства StemCell Technologies, 01630) в соответствии с описанием производителя, и рассчитывали активность тестируемого соединения в отношении выработки EPO человека (%), исходя из максимального значения выработки в указанных условиях и значения выработки без добавления тестируемого соединения.

Активность каждого тестируемого соединения в отношении выработки EPO человека представлена в последующих Таблицах 30-34 в виде значений IC50 (мкМ) или значений активности тестируемого соединения в отношении выработки EPO человека (%) при 30 мкМ. В указанных Таблицах значения, состоящие исключительно из чисел, представляют значения IC50 (мкМ), а таковые, содержащие %, представляют собой значения активности тестируемого соединения в отношении выработки EPO человека (%) при 30 мкМ.

–  –  –

18 6,1 19 6,6 20 6,6 21 12,0 22 13,7 5 23 7,8 24 5,4 25 14,1 26 7,5 27 7,7 28 13,9 10 29 11,3

–  –  –

70 1% 71 15,8 72 4,0 73 34% 74 8,3 5 75 23,7 76 18,0 77 18,7 78 6,6 79 7,8 80 23,3 10 81 33% 82 5,4 83 20,7 84 11,0 85 20,6 86 6% 15 87 18,5

–  –  –

Промышленная применимость Соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват ингибируют связывание HIF и PHD исходя из его ингибирующей активности в отношении PHD, и стабилизируют HIF, что позволяет способствовать выработке EPO.

Таким образом, соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват могут представлять собой лекарственный препарат, эффективный для профилактики или лечения различных заболеваний и патологий (нарушений), вызванных сниженной выработкой EPO, и могут быть эффективно использованы для лечения анемии.

–  –  –

представляет собой группу, представленную любой из следующих формул:

(2) C1-10алкильную группу, (3) фенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы

–  –  –

В, (4) С3-8циклоалкильную группу, (5) С3-8циклоалкенильную группу, (6) тиенильную группу, необязательно замещенную 1 заместителем, выбранным из галогена или C1-6алкильной группы, (7) фенил-С1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С3-8циклоалкильной или галоген-С1-6алкильной группы) или (8) С3-8циклоалкил-С1-6акильную группу;

–  –  –

2. Соединение по п.1, в котором частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную следующей формулой или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, в котором частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную следующей формулой

–  –  –

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, в котором частичная структурная формула:

представляет собой группу, представленную следующей формулой или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R3 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R1 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 представляет собой (1) C1-10алкильную группу, (2) фенильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из вышеупомянутой группы В, (3) фенил-С1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С3-8циклоалкильной или галоген-С1-6алкильной группы) или (4) С3-8циклоалкил-С1-6алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.2, в котором R3 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8, в котором R1 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, в котором R2 представляет собой (1) C1-10алкильную группу или (2) фенил-С1-6алкильную группу (в которой фенил необязательно замещен одинаковыми или различными 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С3-8циклоалкильной или галоген-С1-6алкильной группы), или его фармацевтически приемлемая соль.

–  –  –

11. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

–  –  –

17. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение, представленное следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Фармацевтическая композиция для лечения анемии или почечной анемии, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Применение соединения, представленного формулой (I) по любому из пп.1-10,

Стр.: 106 RU 2 538 963 C2

или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора пролилгидроксилазы.

24. Применение соединения по любому из пп.11-21 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора пролилгидроксилазы.

25. Применение соединения, представленного формулой (I) по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агента, индуцирующего выработку эритропоэтина.

26. Применение соединения по любому из пп.11-21 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агента, индуцирующего выработку эритропоэтина.

27. Применение соединения, представленного формулой (I) по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения анемии.

28. Применение соединения по любому из пп.11-21 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения анемии.

29. Применение соединения, представленного формулой (I) по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения почечной анемии.

30. Применение соединения по любому из пп.11-21 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения почечной анемии.

Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ УДК 159.937.53:371.83 Акелян Нарине Самадовна Akelyan Narine Samadovna аспирантка кафедры социальной психологии post-graduate student of the chair of и социологии...»

«RU 2 408 721 C1 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК C12N 1/20 (2006.01) C05F 11/08 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21)(22) Заявка: 2009124057/10, 24.06.2009 (...»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (РОСПАТЕНТ) _ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ ПРОМЫШЛЕННОЙ СОБСТВЕННОСТИ" (ФИПС) МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ТОВАРОВ И УСЛУГ для регистрации знаков ДЕСЯТАЯ РЕДАКЦИЯ (Издание 4-е) МКТУ (10-2015) ВВЕДЕНИЕ...»

«УТВЕРЖДЕНО Приказом Управляющего директора ЗАО "Контейнерный терминал Санкт-Петербург" от 27 февраля 2014 г. № 27 ПОЛОЖЕНИЕ О ДОКУМЕНТООБОРОТЕ Контейнерного Терминала ЗАО "КТСП" Санкт-Петербург 201...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Негосударственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Университет Российской академии образования" УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ по написанию выпускных квали...»

«ПОПЕЛЬНИЦКАЯ ТАТЬЯНА БОРИСОВНА Специфика внутрифирменных переговоров в компаниях с различной силой организационной культуры Специальность 19.00.05 – Социальная психология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата псих...»

«Единый государственный экзамен: психологическая подготовка Психологически период завершения обучения в школе представляет особую трудность для учеников еще и потому, что это время первого взрослого испытания: он...»

«"БРЕНД" И "ИМИДЖ": НАУЧНЫЙ ПОДХОД К АНАЛИЗУ ПОНЯТИЙ В ТЕОРИИ СВЯЗЕЙ С ОБЩЕСТВЕННОСТЬЮ Кудашова Ю.В. Оренбургский государственный университет, г. Оренбург Проблема соотношения бренда и имиджа решается в научной литературе неоднозначно. Есть...»

«ИСЦЕЛЕНИЕ ОТ КУЛЬТОВ: ПОМОЩЬ ЖЕРТВАМ ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО И ДУХОВНОГО НАСИЛИЯ Нижний Новгород RECOVERY FROM CULTS Help for Victims of Psychological and Spiritual Abuse Edited by MICHAEL D. LANGONE, Ph.D. W. W. Norton & Company New York London Исцеление от культов: Помощь жертвам психологического и духовного насилия. /Под ред. Майкла...»

«А.В. Гагарин ЗООПСИХОЛОГИЯ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ПСИХОЛОГИЯ Курс лекций, дидактические и учебно-методические материалы, рабочая тетрадь Москва Издательство МААН УДК 159.929 ББК 88.2я73 Г 127 Материалы рекомендованы к изданию кафедрой акмеологии и психологии профессиональной деятельности МИГСУ РАНХиГ...»

«Дэвид Рук и Вильям Р. Торберт “Семь трансформаций лидерства” Лидерами становятся, а не рождаются, и то, как они развиваются – принципиально важно для организационных изменений. Большинство психологов, занимающихся развитием, соглашаются, что критерий, дифференцирующий лидеров, – это не столько их философия лидерства, их...»

«Вестник археологии, антропологии и этнографии. 2015. № 4 (31) "В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ РЕЛИГИЯ ПЕРЕЖИВАЕТ СЕРЬЕЗНЫЙ КРИЗИС": РЕАКЦИЯ СОВЕТСКИХ ВЕРУЮЩИХ НА АНТИРЕЛИГИОЗ...»

«ГО У В П О Р О С С И Й С К О А Р М Я Н С К И Й ( С Л А В Я Н С К И Й ) УН ИВ Е РСИТ Е Т Составлен в соответствии с УТВЕРЖДАЮ: государственными требованиями к минимуму содержания и уровню Ректор А.Р. Дарбинян подготовки выпускников по указанным направлениям и “_”_ 2012г. Положение...»

«Роль психологических теорий в практике разрешения и предупреждения конфликтов Ракитина К.А Никулина Т.И. МГЛУ ЕаЛИ(филиал) Иркутск, Россия Role of psychological theories in the practice of permission and warning of the conflicts Rakitina K.A Nikulina T.I. MGLU EaLI (branch) Irkutsk, Russia Изм...»

«УДК 159.9.072 Вестник СПбГУ. Сер. 12. 2010. Вып. 4 В. Ф. Чижова ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ ГОТОВНОСТЬ К МАТЕРИНСТВУ И ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ РЕБЕНКА В настоящее время проблема психологической готовности женщин к материнству очень актуальна. Актуальность ее обусловлена возрастающим числом женщин, имеющи...»

«Дороти Минчин-Комм УДК 274/278 ББК 86.376 М62 Минчин-Комм, Д. М62 Проблески Божества : [Пер. с англ.] — Заокский : Источник жизни, 2015. — 384 с. ISBN 978-5-86847-904-5 УДК 274/278 ББК 86.376 ISBN 978-5-86847-904-5 Original English edition copyright...»

«МЕЖДУНАРОДНЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ "СИМВОЛ НАУКИ" №5/2016 ISSN 2410-700X УДК 373 Уколова Елена Игоревна музыкальный руководитель МДОУ "Детский сад "Малыш" пгт.Карымское, РФ аспирант, ЗабГУ, г.Чита, РФ e-mail: ukolov.ruslan@mail.ru ХУДОЖЕСТВЕННО – ТВОРЧЕСКАЯ ОДАРЁННОСТЬ...»

«Чеснокова Леся Владимировна ФЕНОМЕН ЖУТКОГО: ОПЫТ ФИЛОСОФСКОЙ РЕФЛЕКСИИ ФРЕЙДА И ХАЙДЕГГЕРА В статье рассматривается феномен жуткого в психоанализе (Фрейд) и экзистенциализме (Хайдеггер). В культуре важнейшую роль играет родной дом как пространство, маркирующее границы...»

«И.Б.Бурдонов, А.С.Косачев, В.В.Кулямин. Теория соответствия для систем с блокировками и разрушением. "Физ-мат лит" Наука, Москва, 2008, 411 стр. Монография. 411 стр. ...»

«Шри Ауробиндо ОСНОВЫ ЙОГИ Замечание от издателя В данном сборнике представлены отрывки из писем Шри Ауробиндо к своим ученикам, в которых он отвечал на их вопросы. Эти отрывки собраны вместе и выстроены так, чтобы оказать некую помощь стремящимся понять и практиковать Йогу....»

«Департамент образования Администрации г. Омска Бюджетное образовательное учреждение дополнительного образования города Омска "Центр творчества "Созвездие"Утверждаю: Директор БОУ ДО г. Омска "ЦТ "Созвездие" Д.Н. Жидков Программа развивающего курса "Ступеньки" / развивающая программа для...»

«Измерение удовлетворенности персонала Девид Паккард, основатель фирмы Hewlett Packard на вопрос: "Что является ключом к успеху?" ответил: "Люди". Управление персоналом как процесс. Сегодня вряд-ли кого...»







 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.