WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

Pages:   || 2 |

«Т.Н.Панова Ю.В.Назарочкин ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ УЗЛОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Астрахань - 2007 УДК 616.411-089.15-02:577.4 ББК 56.8 Панова Т.Н., Назарочкин Ю.В. ...»

-- [ Страница 1 ] --

Т.Н.Панова

Ю.В.Назарочкин

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

УЗЛОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Астрахань - 2007

УДК 616.411-089.15-02:577.4

ББК 56.8

Панова Т.Н., Назарочкин Ю.В. Диагностика и лечение узловых

заболеваний щитовидной железы. - Астрахань, 2007. - 151 с.

В монографии систематизированы многолетние личные

наблюдения авторов за больными узловым зобом. Оценивается динамика распространенности заболевания, эффективность различных методов диагностики и результаты лечения 2 445 больных. Предложены оригинальные подходы к выявлению и дифференциальной диагностике узловых заболеваний щитовидной железы. Изучены результаты хирургического и малоинвазивного лечения.

Для эндокринологов, хирургов, онкологов, врачей общей практики, слушателей факультетов последимпломной подготовки медицинских вузов.

Рецензенты:

заведующий кафедрой хирургии педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава», доктор медицинских наук, профессор В.В.Гольбрайх профессор кафедры хирургических болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», доктор медицинских наук, профессор М.А.Топчиев Печатается по решению редакционно-издательского совета ГОУ ВПО «АГМА Росздрава»



© Т.Н.Панова, Ю.В.Назарочкин, 2007 © Астраханская государственная медицинская академия, 2007

Содержание:

Список сокращений …………………………………... 4 Введение ………………………………………………. 5 Глава 1. Классификация узлового зоба ……………… 7 Глава 2. Основные причины развития и оценка распространенности узлового зоба ………………….. 20 Глава 3. Традиционные и некоторые новые подходы к диагностике узлового зоба …………………………. 47

3.1 Лучевая диагностика …………………………. 47

3.2 Электропунктурная диагностика ……………. 50

3.3 Цитологическая диагностика ………………… 54

3.4 Методы изучения кровотока …………………. 63 Глава 4. Консервативное лечение неонкологических узловых заболеваний щитовидной железы …………. 84 Глава 5. Малоинвазивное лечение узлового зоба …... 86 Глава 6. Хирургическое лечение узлового зоба …….. 116 Заключение ……………………………………………. 131 Список литературы …………………………………… 139

Список сокращений:

АИТ – аутоиммунный тиреоидит А-ТПО – антитела к тиропероксидазе ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ДС – диффузная струма ИЭМ – индекс эффективности микроциркуляции L-T4 – L-тироксин МУЗ – многоузловой зоб РАЭ – Российская ассоциация эндокринологов РЩЖ – рак щитовидной железы свТ4 – свободный тироксин Т4 - тироксин ТПБ – тонкоигольная пункционная биопсия ТТГ – тиреотропный гормон УЗ – узловой зоб УЗИ – ультразвуковое исследование УЗЩЖ – узловые заболевания щитовидной железы ЩЖ – щитовидная железа

–  –  –

Конец XX – начало XXI века ознаменовались увеличением интереса практических врачей к проблеме узловых заболеваний щитовидной железы (УЗЩЖ). Это вызвано ростом распространенности и риском выявления на их фоне онкологической патологии [85].

Несомненно, что наряду с ростом заболеваемости, значительно улучшилось выявление УЗЩЖ в связи с общедоступностью ультразвуковой диагностики. Если по данным пальпаторного исследования узловой зоб встречается у 4-7% взрослого населения, то при ультразвуковой визуализации щитовидной железы (ЩЖ) возможность выявления очаговых изменений значительно возрастает – до 50% [30].

Узловой зоб (УЗ) является гетерогенным клиническим понятием, объединяющим такие морфологические формы, как узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб, фолликулярная аденома, гипертрофическая форма аутоиммунного тиреоидита с формированием ложных узловых образований, солитарная киста и рак ЩЖ. При выявлении УЗ главными задачами, встающими перед врачом, являются своевременная дифференциальная диагностика доброкачественных УЗЩЖ и ранних форм рака, представленного в большинстве случаев высокодифференцированными опухолями, выявление признаков компрессионного синдрома и декомпенсированной функциональной автономии ЩЖ.

Эффективность диагностики достигается комбинированным применением ультразвукового исследования (УЗИ), методов изучения тканевого кровотока и объемного моделирования изображений, цитологического исследования, в том числе интраоперационного, применением иммунохимических, спектральных методов и др. Наибольшее диагностическое значение имеет тонкоигольная пункционная биопсия (ТПБ) с цитологическим исследованием. Несмотря на высокую чувствительность при папиллярных, низкодифференцированных и медуллярных раках, результаты цитологической диагностики менее эффективны при «фолликулярных опухолях».

Принцип онкологической настороженности, реализуемый при одиночных узловых образованиях, используется большинством хирургов и у пациентов многоузловым зобом (МУЗ). Однако близкие значения числа случаев опухолей ЩЖ в различных регионах, особенно на фоне увеличения оперативной активности, вызывают сомнения в объективности характеристик распространенности заболевания. Увеличение количества операций (в том числе и повторных) при УЗЩЖ может быть следствием патоморфоза и влияния "малых доз" различных факторов внешней среды [43,66,156].

Хирургическое лечение, по-прежнему, остается основным методом лечения больных пальпируемыми узлами ЩЖ. Длительное применение гормонотерапии у ряда больных (в основном, это женщины 40-60 лет) остается предметом дискуссий и имеет ограничения: у лиц с нарушениями коронарного кровообращения, аритмиями, миокардитом, надпочечниковой недостаточностью, остеопорозом. У ряда больных, получающих L-тироксин (L-T4), сохраняется астенический симптомокомплекс, снижающий качество жизни, несмотря на нормальное значение ТТГ («OTAST»-синдром – «On Thyroxin And Still Tired») [57].

Результаты лечения больных УЗЩЖ зависят от особенностей клинической диагностики, предполагающей приоритетное значение морфологических методов и сильное влияние «человеческого фактора». Поэтому при усовершенствовании программ диагностики и лечения эффективен только дифференцированный подход с учетом распространенности различных форм патологии. Попытка систематизации различных данных, включая собственные, за последние годы является задачей авторов данной книги.

Глава 1. Классификация узлового зоба

Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) к узловому зобу относит «различные по морфологии объемные образования щитовидной железы, выявляемые с помощью пальпации и визуализирующих инструментальных методов диагностики» [45].

По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (1988) [35], узловые заболевания ЩЖ представлены узловым коллоидным в разной степени пролиферирующим зобом и опухолями:

1. Узловой коллоидный пролиферирующий зоб.

2. Опухоли:

2.1 Эпителиальные опухоли 2.1.1 Доброкачественные:

2.1.1.1 фолликулярная аденома 2.1.1.2 прочие 2.1.2 Злокачественные 2.1.2.1 фолликулярный рак 2.1.2.2 папиллярный рак 2.1.2.3 медуллярный рак 2.1.2.4 недифференцированный рак 2.1.2.5 прочие

2.2 Неэпителиальные опухоли 2.2.1 Доброкачественные 2.2.2 Злокачественные 2.2.2.1 смешанные опухоли 2.2.2.2 вторичные опухоли 2.2.2.3 неклассифицируемые опухоли 2.2.2.4 опухолеподобные поражения.

В соответствии с визуальной характеристикой узловой трансформации ткани ЩЖ, осуществляемой с помощью УЗИ, E.L.Mazzaferri (1993) выделяет солидный, множественный, кистозный узловой зоб [150]. П.В.Сиповский (1946) и О.К.Хмельницкий (1976, 1999) предложили выделять следующие типы зобных изменений ЩЖ: паренхиматозный, нормопластический, диффузный коллоидный и узловатый (полиморфнопластический), тиреотоксический (диффузный или очаговый) [96].

Поиск и характеристика взаимосвязи коллоидного УЗ и опухолей ЩЖ является одним из важных вопросов. По Л.М.Шабаду (1947) [цит.:60], каждая доброкачественная опухоль может подвергнуться озлокачествлению с различной вероятностью для отдельных форм, органов, а в экспериментальных условиях этот процесс еще зависит от дозы и продолжительности воздействия канцерогенных веществ. Такой подход к описанию "предопухолевых" изменений способствует объединению очаговых пролифератов, доброкачественных опухолей, а также дисплазии и in-situ карциномы в понятие "предрак".





Согласно представлениям Wegelin (1926), свойство «злокачественности» в меньшей степени связано со структурой клеток и более зависит от биологических, чаще всего не выявляемых морфологическими методами, особенностей опухоли [34,59,60].

Н.Ю.Бомаш (1981) среди основных гистологических форм УЗЩЖ выделяет: макрофолликулярный зоб, фолликулярную аденому, фоликулярно-папиллярную аденому, папиллярную (цистопапиллярную) аденому, микрофолликулярную аденому, аденому из клеток Ашкинази-Гюртля, аденому из С-клеток. "Аденомой" автор называет узел, построенный из однотипного эпителия, образующего однотипные фолликулы, отличающийся от окружающего эпителия, и имеющий капсулу [14].

Аденомы щитовидной железы не всегда рассматривались среди опухолей органа. Деление опухолей на "злокачественные" и "доброкачественные" привело к созданию Bngeler (1951,1958) концепции функциональных связей последних с гормональными и компенсаторно-приспособительными механизмами [34]. В результате значение доброкачественных новообразований как истинных опухолей стали отрицать. И.В.Давыдовский (1969) рассматривал аденомы как частное проявление приспособительных процессов. Такая точка зрения с концептуальных позиций общей патологии вполне понятна, но представляет, скорее всего, лишь исторический интерес.

Современные представления о строении ткани ЩЖ не позволяют выявить признак (или признаки), способные характеризовать существенные различия между коллоидным УЗ и опухолями. По мнению Г.Г.Автандилова (1984), между малигнизацией и гиперплазией имеется сходство, особенно в количественных изменениях тканевых структур [1]. Клиническое значение понятия "малигнизация", можно рассматривать как "опасность появления фокусов злокачественного роста наряду с длительно существующими гиперпластическими процессами" [81]. А.И.Пачес и Р.М.Пропп (1995) в понятии «доброкачественная опухоль»

видят медленный рост, отсутствие признаков метастазирования и рецидивирования после полного ее удаления [70]. Т.Т.Кондратьева и Т.Г.Глазкова (1999) для дифференциальной диагностики "доброкачественных" и "злокачественных" опухолей ЩЖ предлагают рассматривать клинические факторы вместе с цитологическими критериями – подобное мнение ранее высказывалось В.М.Дильманом (1983) [37,49,50]. Поэтому вполне приемлемым оказалось использование цитологической классификации УЗЩЖ.

М.Э.Бронштейн (1997) предлагала построение цитологической классификации заболеваний ЩЖ на основе общепринятой классификации тиреоидной патологии:

1. Зобная болезнь (йоддефицитный эндемический зоб):

узловой зоб: солитарный, многоузловой или конгломератный, когда узлы спаяны между собой;

диффузный зоб;

смешанный зоб (диффузно-узловой или многоузловой).

2. Аутоиммунные заболевания:

болезнь Грейвса (диффузный токсический или Базедов зоб);

аутоиммунный тиреоидит (разнообразные клинические и морфологические варианты).

3. Опухоли:

3.1. Доброкачественные (аденомы) из А- и В-клеток:

эмбрионального строения (солидного, трабекулярного и тубулярного);

микрофолликулярного строения;

фетального строения (характеризуются наличием участков, образованных микрофолликулами среди рыхлой стромы, чаще в центре узла; по периферии

– фолликулы с коллоидом обычного диаметра);

фолликулярного строения (только из В-клеток);

папиллярного строения, в том числе папиллярные цистаденомы.

3.2 Злокачественные опухоли (раки) из А- и В-клеток:

папиллярные раки;

фолликулярные раки;

смешанные папиллярно-фолликулярные раки;

низкодифференцированные, недифференцированные или анапластические раки.

3.3 Раки из С-клеток:

С-клеточные аденокарциномы разнообразного строения;

Медуллярный рак, нередко с амилоидозом стромы.

3.4 Опухоли нетиреоидного происхождения:

лимфомы;

метастазы.

4. Тиреоидиты:

Острый (гнойный или негнойный).

Подострый де Кервена.

Специфический (туберкулезный, сифилитический и др.).

Риделя.

5. Амилоидоз ЩЖ (системный амилоидоз) [18].

Многообразие морфологических вариантов УЗЩЖ, нашедшее отражение в различных цитологических классификациях, не вполне удобно для их клинической характеристики.

Описание «предопухолевых» изменений Л.М.Шабада (1947), которое рядом авторов принимается за «классификацию» УЗЩЖ, составляет основу «моноклональной концепции» опухолевого роста:

диффузная неравномерная гиперплазия;

очаговые разрастания ткани;

доброкачественные опухоли;

злокачественные опухоли.

Однако, рак щитовидной железы (РЩЖ) чаще развивается не в узле, а в прилегающей внешне малоизмененной ткани. По данным А.М.Шулутко с соавт. (2002), частота РЩЖ на фоне многоузлового зоба (МУЗ) составляет 7% [99]. В.В.Воскобойников с соавт. (2001) сообщают о 8,6%случаев (первично-множественные аденокарциномы и сочетание аденом с высокодифференцированными карциномами) [29]. Обобщенные результаты зарубежных клиник соответствуют 5-10% случаев рака среди МУЗ [23].

А.Ф.Романчишен (1992) приводит данные о неуклонном росте числа впервые выявленных случаев рака на фоне различных заболеваний ЩЖ [81]. При этом отмечается уменьшение больных 3-4 стадиями и увеличение случаев 1-2 стадий высокодифференцированных раков. Н.В.Леонова с соавт. (1999) сочетание РЩЖ с различными формами зоба обнаружили в 44,7% случаев [53]. Не менее чем 75% всех опухолей щитовидной железы являются высокодифференцированными, а 15% - низкодифференцированными и анапластическими. В последней группе около 10% случаев приходится на медуллярный рак [114].

"Моноклональное" развитие опухоли не является единственным механизмом трансформации ткани ЩЖ.

Подтверждением многофокусности процесса при очаговых гиперплазиях ЩЖ, служат данные о трансформации ткани, окружающей узлы. Эти изменения часто сочетаются с явлениями тиреоидита и очаговой лимфоидной инфильтрацией [17,29,54,65]. Сочетание воспалительных изменений и фолликулярной гиперплазии или "дисплазии дольки" ЩЖ ("lobular dysplasia"), Ciuni S. et al. (2000) называют «тенденцией рецидива» МУЗ [121]. Полиэтиологическая природа МУЗ предполагает любые сочетания патоморфологических изменений и лежит в основе «поликлональной»

концепции опухолевого роста.

«Озлокачествление» доброкачественной опухоли является одним из редких вариантов эволюции рака, и РЩЖ в частности. В рамках традиционных представлений о прогрессии опухолей смешиваются понятия необратимости и морфологической многостадийности их развития. Неизвестно на какой стадии развития прогрессия делается необратимой, а также неизвестна продолжительность каждой стадии канцерогенеза. Несмотря на это, исходя из «онкологической настороженности», аденома должна рассматриваться как «доброкачественная» опухоль, крайнее выражение дисплазии ткани всей ЩЖ, предшествующее неопластическому процессу.

Для клинической практики П.С.Ветшев с соавт.

(2001) рекомендуют классификацию аденом ЩЖ

P.R.Larsen, T.F.Davis:

1. Обычные аденомы:

Трабекулярная, солидная (эмбриональная) аденома;

Микрофолликулярная (фетальная) аденома;

Нормофолликулярная (простая) аденома;

Макрофолликулярная (коллоидная) аденома.

2. Варианты:

Гиалинизирующаяся трабекулярная аденома;

Онкоцитарная (оксифильная или Гюртле-клеточная, Вклеточная аденома);

Аденома с папиллярной гиперплазией;

Гиперфункционирующая («токсическая» аденома);

Атипическая (гиперцеллюлярная) аденома [23].

В классификации многоузловых поражений щитовидной железы Л.И.Струкова, В.В.Серова и С.Ямасита предусмотрено сочетание различных гистологических форм, в том числе, и на фоне тиреоидита:

1.Многоузловой эутиреоидный коллоидный зоб:

1.1 коллоидный частично пролиферирующий зоб;

1.2 коллоидный пролиферирующий зоб;

1.3 коллоидный активно пролиферирующий зоб;

1.4 коллоидный зоб с явлениями аденоматоза.

2.Первично-множественные аденомы из А- и В-клеток:

2.1 Аденомы из А-клеток:

2.1.1 фолликулярного строения 2.1.2 эмбрионального строения;

2.1.3 микрофолликулярного строения;

2.1.4 фетального строения.

2.1.5 папиллярного строения.

2.2 Аденомы фолликулярного строения из В-клеток.

3. Узлы различной морфологической структуры на фоне

АИТ:

аденомы и(или) коллоидные зобы на фоне АИТ (необходимо дифференцировать ложную трансформацию тиреоидной ткани с аутоиммунными изменениями от развившейся патологии на фоне АИТ).

4. Первично-множественный рак:

4.1 папиллярные аденокарциномы;

4.2 фолликулярные аденокарциномы;

4.3 смешанные папиллярно-фолликулярные аденокарциномы;

4.4 низкодифференцированные, недифференцированные аденокарциномы;

4.5 С-клеточные карциномы разнообразного строения.

5. Сочетание различных гистологических форм: аденомы с коллоидным зобом, различных форм аденокарцином в сочетании с коллоидным зобом или с аденомами [29].

Важным отличием последней классификации является компромисс между различными по своей биологической сущности явлениями – гиперплазией, диспластическими нарушениями, опухолевым ростом и воспалением, встречающимися у одного и того же больного.

Несмотря на часто упоминающиеся в литературе очевидные недостатки, классификации увеличения ЩЖ на основании осмотра и пальпации О.В.Николаева и И.Б.Хавина (1961), ВОЗ (1962, 1994) и ряд их вариантов имеют широкое распространение для характеристики УЗЩЖ, однако, не представляют дифференциального значения. Наиболее противоречивым их аспектом является понятие "нормы", оставляющее незавершенность в описании и допускающее свободную трактовку клинических данных при выборе тактики лечения. Попытка У.Хосталек (1997) заменить понятие "степень увеличения" "стадией увеличения", приближая узловой зоб к опухолям, не избежала этого недостатка.

Ю.К.Александров (1998) предложил классификацию УЗЩЖ, ориентируясь на размеры патологического очага, уточненные с помощью УЗИ и компьютерной томографии:

1 степень: узел ЩЖ диаметром до 1 см по максимальному диаметру, регистрируемый с помощью УЗИ и КТ, независимо от того, пальпируется он или нет, или киста ЩЖ такого же размера подтвержденная при дуплексном исследовании.

2 степень: узел или киста ЩЖ размерами 1-2 см по максимальному диаметру (регистрируемые при УЗИ), при локализации в проекции перешейка или передних отделах железы определяемые визуально или пальпаторно.

3 степень: узел более 2 см в диаметре, при типичном расположении железы видимый при осмотре и определяемый при пальпации, при загрудинном расположении регистрируемый с помощью УЗИ и КТ.

Выделение 4 и 5 степеней увеличения щитовидной железы не имеет принципиального значения, так как тактика практически едина при всех доброкачественных узловых образованиях ЩЖ более 2-2,5 см в диаметре [3].

Большое разнообразие опухолей ЩЖ, как радиогенных, так и дифференцированных из А- и В-клеток, тоже создает определенные трудности. Наибольшее споры вызывает небольшие очаги дифференцированного рака, выявленного в ранее неизмененной ткани ЩЖ: понятие «скрытый» или «малый» РЩЖ используется для описания случаев заболевания, первичным проявлением которого Признание радиационного фактора в развитии РЩЖ, особенно у детей, отличающегося быстрым агрессивным течением, определяет необходимость его клинической характеристики. Спорадический РЩЖ у детей протекает менее агрессивно.

являются регионарные метастазы. По мнению А.И.Пачес и

Р.М.Пропп (1995), «скрытым» раком следует считать опухоли менее 1,5 см [70]. Выделяют следующие формы "малых" раков:

1. локальная микрокарцинома - неинкапсулированный очаг резкой пролиферации и дисплазии, чаще с папиллярными структурами и выраженным фиброзом до 1 мм (24% случаев);

2. инвазивная опухоль от 5 до 15 мм с признаками обычного РЩЖ (36% случаев);

3. промежуточная разновидность - от 1 до 5 мм (40%) (при 2 и 3 вариантах метастазы встречаются в 7% наблюдений) [32].

Существующие принципы классификации опухолей ЩЖ (классификация Комитета по изучению опухолей головы и шеи, 1971; TNM UICS, 1988; МКБ-10 ВОЗ, 1995 и др.) позволяют рассматривать разнообразные их особенности в связи с клиническими данными.

I стадия - одиночная опухоль в щитовидной железе без деформации и прорастания капсулы железы и без ограничения смещаемости, при отсутствии регионарных и отдаленных метастазов.

II стадия а - одиночная или множественные опухоли в щитовидной железе, вызывающие ее деформацию, но без прорастания капсулы железы и без ограничения смещаемости, при отсутствии регионарных и отдаленных метастазов;

б - одиночная или множественные опухоли в щитовидной железе, вызывающие или не вызывающие ее деформацию, без прорастания капсулы железы и без ограничения смещаемости, но при наличии смещаемых регионарных метастазов на пораженной стороне шеи и при отсутствии отдаленных метастазов.

–  –  –

Глава 2. Основные причины развития и оценка распространенности узлового зоба По данным клиники Мейо, распространенность случайно выявляемых непальпируемых узлов, по данным аутопсии, составляет от 30% до 60%, а при проспективном обследовании случайной выборки пациентов - от 19% до 67%.

Минимальные значения распространенности УЗ соответствуют пальпируемым узлам - 4-7%, максимальные – непальпируемым, выявляемым на аутопсии или скрининговых УЗИ - 20-65%. УЗЩЖ, требующие хирургического лечения, имеют наибольшую распространенность среди женщин 50-54 лет. При анализе результатов гистологических исследований коллоидный зоб встречается в 42-77% случаев, аденомы - в 15-40%, РЩЖ - в 8-17% - это соотношение может существенно изменяться в зависимости от особенностей организации медицинской помощи [13,26, 150,168].

Детальному изучению этиологии и патогенеза УЗЩЖ посвящены специальные обзоры [13,69 и др.], поэтому, принимая императив «онкологической настороженности», мы считали своей задачей в изложении отдельных вопросов развития и эпидемиологии УЗЩЖ выявление и характеристику причинно-следственных связей, позволяющих принимать клинические решения.

В США ежегодно диагностируется 12 000 новых случаев РЩЖ (0,004% населения) [170]. Анализ 281 175 случаев узлового зоба (УЗ), оперированных в Сан-Пауло (Бразилия) в течение 1945-1989 гг., показал, что опухолевые поражения встречаются в 13,3% случаев (доброкачественные и злокачественные опухоли встречаются в равных соотношениях), а неопухолевые – в 86,7% случаев [117]. В Астраханской области, по данным Т.Н.Пановой с соавт.

(1996), в 1992-1993 гг. были зарегистрированы 2-3 случая РЩЖ на 100 000 населения [67].

Анализ результатов профилактических исследований «здоровых» лиц на базе «Центра здоровья» Астраханской медицинской академии в течение 1998 – 2004 гг., позволил нам выделить 706 пациентов (20% из 3 547 человек), у которых впервые было выявлено УЗЩЖ (пальпация и УЗИ, предварительно исключены пациенты, наблюдавшиеся ранее по поводу заболеваний ЩЖ).

Ретроспективный анализ распространенности отдельных форм УЗЩЖ проведен среди оперированных больных с 1983 по 2002 гг. (1739 человек – клиника хирургических болезней педиатрического факультета Астраханской медицинской академии и областной онкологический диспансер). В этой группе преобладали больные коллоидным зобом (55%), аденомами (20%) и РЩЖ (15% T1-2N0M0). Доля больных кистами и узловыми формами тиреоидита составила 10% (кисты - 6% и АИТ - 4%) (график 1).

<

–  –  –

На графиках 2-5 представлено распределение больных УЗЩЖ в зависимости от возраста. РЩЖ в группе младше 25 лет встречается в 6% случаев (всего при УЗЩЖ

- 15%). Среди больных 25 до 45 лет (больные репродуктивного возраста) – в 12%, достигая 17% и 29% в группах 45-60 и старше 60 лет. Эти данные подтверждают известный факт накопления случаев заболевания в популяции с увеличением возраста [21,63,67,72].

График 2 Узловые заболевания щитовидной железы у больных в возрасте до 25 лет

–  –  –

КЗ 64% Количество больных аденомами, в отличие от пациентов РЩЖ, с возрастом несколько уменьшается от 20больные младше 60 лет) до 16% (старше 60 лет). Доля коллоидного зоба в структуре заболевания с увеличением возраста снижается: от 64% (младше 25 лет) до 48% (старше 60 лет). Количество случаев АИТ достигает максимума (7%) у пациентов от 45 до 60 лет, снижаясь до 4% у больных старше 60 лет, как в младших группах (графики 2-5).

–  –  –

КЗ РЩЖ 48% 29% График 6 показывает, что среди больных УЗЩЖ преобладали женщины.

–  –  –

количество больных мужчины женщины всего УЗЩЖ Больше всего пациентов УЗЩЖ оперировано в 4-6-м десятилетиях жизни (в среднем - 139,6) (график 7). Больных опухолями ЩЖ больше оперировано в 4-7-м десятилетиях (в среднем - 44,1). В группе «опухоли» для проведения анализа распространенности УЗЩЖ объединены больные аденомами и РЩЖ (T1-2N0M0). Это считалось оправданным согласно представлениям о наличии общих признаков строения ткани – дисплазии и малигнизации, отличающим их от других форм УЗЩЖ (Г.Г.Автандилов (1984) [1]).

График 7 Больные опухолями в структуре оперированных узловых заболеваний щитовидной железы (по десятилетиям жизни)

–  –  –

Количество случаев папиллярного рака с преобладанием заболевания в 4-6 десятилетиях, отражает, в целом, тенденцию распределения всех РЩЖ (график 8). Фолликулярный рак имеет тенденцию к стабильному существованию в 3-6-м десятилетиях жизни. Медуллярный и недифференцированный рак («другие» формы), объединенные в одну группу, доминируют в 5-6-м десятилетиях.

График 8 Больные различными формами рака щитовидной железы (по десятилетиям жизни) число больных

ПР - 180 больных ФР - 57 больных другие - 19 больных РЩЖ (всего) - 256 больных

Преобладание папиллярных форм рака среди оперированных больных, по данным О.К.Хмельницкого с соавт.

(2001), является отражением влияния экзогенных факторов [96]. Среди спорадических случаев РЩЖ, преобладание папиллярных форм характерно для йоднаполненных регионов, фолликулярный рак чаще встречается в йоддефицитных регионах [63,122]. Десятилетние наблюдения Lawal O. et al. (2001) за населением эндемичного региона Центральной Африки, показали, что более 12% УЗЩЖ составлял фолликулярный рак [146].

Среди техногенных источников неблагополучия окружающей среды Астраханской области в различных отчетах фигурируют Аксарайский газоперерабатывающий завод, каскад плотин электростанций на р. Волга, изменивший режим сброса и качество воды городского водопровода, объект «Вега» (г. Харабали), отходы ракетного топлива на первом в СССР космодроме г. Капустин Яр и др. Однако, отсутствие известных промоторов столь часто упоминающихся в литературе последствий внешних воздействий («экологическая» концепция УЗ), ограничивает их широкое применение и в эпидемиологических исследованиях.

Рост числа случаев заболевания раком ЩЖ связывали с ядерной бомбардировкой Японии в 1945 г. Причинноследственные связи в развитии УЗЩЖ длительное время находятся в центре дискуссий. Наиболее очевидной считается взаимосвязь рака и облучения: РЩЖ был описан после облучения тимуса для профилактики тимиколимфатического статуса в детском возрасте и гипертрофированного глоточного лимфоидного кольца (Duffy B., Fitzgerald P.

1950). Согласно различным отчетам, на территориях Украины, России и Белоруссии, после аварии в Чернобыле в 1986 г., выявлено более 1800 новых случаев радиогенного РЩЖ, [31,36].

Канцерогенное действие радиации, складывается из нескольких фаз:

1.острая (фаза инициации), состоит из лучевого повреждения клеток, пострадиационного восстановления и неопластической трансформации;

2.латентная фаза - пролиферация, продолжается до появления признаков злокачественности;

фаза сформировавшейся опухоли [67].

Влияние радиоактивного фона считается причиной высокого распространения и других узловых заболеваний.

На территориях с уровнем радиации, соответствующим гигиеническим стандартам, демонстрируется высокая распространенность, как рака, так и доброкачественных заболеваний ЩЖ [13,31,43,156]. Э.П.Касаткина с соавт. (1995) считают, что малые дозы радиации, в сочетании с йодным дефицитом, приводят к напряжению эндемического процесса и патоморфозу нетоксического зоба, особенно при облучении в начальном периоде развития организма [43].

Отдаленные последствия радиационного воздействия могут проявляться не только карциномами, но и аденомами щитовидной железы, аутоиммунным тиреоидитом [9].

Признавая более высоким риск неопластической трансформации узла у лиц, которым проводилась лучевая терапия в дозе более 0,5 Гр, T.McCaffrey (2000) считает, что этот механизм лежит в основе повторного образования узлов при многоузловом зобе [151].

"Активный подход" к диагностике и хирургическому лечению РЩЖ среди УЗ стал привычным и почти единственным средством выявлять заболевание, вышедшее далеко за этиопатогенетические рамки йодной недостаточности. З.А.Афанасьева (2002) сообщает о 39-кратном (!) превышении числа выявленных на медицинских осмотрах случаев РЩЖ по сравнению с зарегистрированной заболеваемостью [11]. Считается, что при проведении массовых профилактических обследований, у значительной части населения (5-10%) может потребоваться уточнение диагноза УЗ [35].

По мнению В.М.Дильмана (1983), следует различать ряд условий, способствующих развитию рака: увеличение числа делящихся клеток или пула пролиферирующих клеток под действием внешних или внутренних агентов; снижение активности иммунитета; ослабление репаративных систем ДНК [37]. Еще более 60 лет назад М.С.Навашин признал, что "…ведущие факторы мутационного процесса надо искать не вне, а внутри живого организма и живой клетки" [цит.: 59].

Противоречивость сведений о сравнительной оценке заболеваемости РЩЖ в эндемичных по зобу регионах и среди спорадических случаев заболевания, могут быть обусловлены резкими колебаниями частоты развития опухолей в различных возрастных группах в очагах зобной эндемии. Нельзя не принимать во внимание патоморфогенез и генетические особенности заболевания [43,66,69].

Углубление знаний о механизмах индукции УЗЩЖ способствуют признанию роли возрастающей активности медицинского обследования лиц, проживающих на неблагополучных территориях. Поэтому наиболее значимыми для эпидемиологического анализа представляются длительные проспективные исследования, в которых могут встречаться циклические закономерности [13,36,83,94].

По данным Е.П.Демидчик с соавт. (1996), заболеваемость радиогенным РЩЖ имеет волнообразный характер два пика приходятся на группы лиц, бывших детьми в возрасте от 0 до 1 года и 5 лет на момент облучения [36]. В ряде исследований отмечается пик распространенности РЩЖ у молодых пациентов спустя 10 лет после Чернобыльской аварии [31]. Распространенность РЩЖ среди взрослых достигает первого пика среди лиц 30–40 лет и второго пика – в 55-60 лет. Волнообразный характер заболеваемости связывают с возрастными морфофункциональными особенностями ЩЖ, не исключается значение накопления ковалентных модификаций ДНК и потребности организма в тиреоидных гормонах (ТТГ-зависимый механизм) [21,63].

Наиболее сложным вопросом эпидемиологии УЗЩЖ является учет "момента начала заболевания". В длительных исследованиях "послечернобыльского периода" отмечается существование "латентного периода" в развитии РЩЖ - 5-6 лет. Наибольшее число новых случаев РЩЖ соответствовало 1996 году (через 10 лет после аварии) [31,36].

Рассматривая проблему УЗЩЖ с позиций теории адаптации, можно предположить, что при изучении интегральных характеристик не всегда необходимо тщательно разграничивать механизмы воздействия, оказывающие похожее влияние на всю сложную систему организма [20,76,89,90]. Возможность выявить причинно-следственные связи существует лишь при низкодифференцированном раке [81]. Однако, «синдромная», или «феноменологическая», характеристика, несколько отличаясь от более привычной «структурно-функциональной», может открывать новые возможности в диагностике.

С целью проверки данной гипотезы, мы попытались ответить на следующие вопросы:

«Имеется ли связь между численностью всех больных УЗЩЖ и больных отдельными клинически значимыми формами? - приведет ли изменение числа операций у больных УЗ к изменениям в структуре заболевания?»

«Имеется ли связь между численностью больных опухолями и другими формами зоба, предполагающая существенные различия в тактике лечения (например, коллоидный зоб и рак)? – может ли отбор больных для оперативного лечения осуществляться на основании только признаков опухолевого типа узла».

Для проверки первой гипотезы проводили регрессионный анализ среди всех оперированных больных (всего 1739 больных - см. стр.15).

–  –  –

Лишь во втором уравнении регрессии значимость меньше 0,05 - как для РЩЖ, так и для коллоидного зоба, т.е. находится вне области нулевой гипотезы. Уравнение описывает 20% вариации случаев коллоидного зоба и почти 40% случаев рака. При традиционном подходе к отбору больных для хирургического лечения (решение первого уравнения) их соотношение имеет обратное значение и 41%, соответственно.

Результаты регрессионного анализа позволяют предполагать, что рост числа операций по поводу УЗЩЖ, не может привести к выявлению большего числа случаев рака или коллоидного зоба (значимость уравнения регрессии меньше 0,05 в группе «опухоли» – для коллоидного зоба и рака уравнение регрессии находится в области нулевой гипотезы). Только рассматривая опухоли ЩЖ как группу заболеваний, где встречаются и аденомы, и рак, и, в зависимости от особенностей диагностики, не всегда можно исключить коллоидный зоб, предполагается связь между количеством операций и распространенностью рака.

В клинической практике корректность представления вероятности заболевания через распространенность весьма спорна [95]. «Истинную» заболеваемость лучше всего характеризует частота новых случаев.

Взаимосвязь между показателем распространенности и частотой появления новых случаев, предполагает использование фактора времени, обусловливающего его вариабельность:

Распространенность = (число новых случаев) х (продолжительность заболевания) Изучение показателя распространенности отдельных форм УЗЩЖ с учетом естественных колебаний может характеризовать изучаемую патологию как следствие изменяющегося влияния факторов внешней среды и учитываться в определении тактики лечения.

Однако успешные попытки применения и усовершенствования этого подхода нам не встречались. Использование периодического анализа в оценке закономерностей появления новых случаев узловых заболеваний, по данным А.Ф.Романчишена с соавт. (1999), не позволяет оценивать ее периодичность (ретроспективное изучение результатов лечения 11500 больных за 20-летний период) [83]. К сожалению, в данной публикации авторы не описали методику периодического анализа.

Попытки описания хронологических характеристик УЗЩЖ и РЩЖ, в частности, касаются преимущественно клинических аспектов и не превышают 5-10-летние наблюдения. Наблюдения свыше 10 лет показывают, что смертность от рака ЩЖ (весьма редкое явление при дифференцированном раке) тоже имеет волнообразный характер [59].

Анализ распространенности УЗЩЖ нами проведен с использованием уравнения регрессии Фурье для описания сложных колебательных процессов путем разложения волны на спектр гармонических функций: для медицинской практики важно выявление не только средних, но и «крайних» (минимальных и максимальных) значений распространенности, а также периода их колебаний (рис.1) [74].

y a b sin( x) c cos( x) r r Рис. 1. Уравнение регрессии Фурье.

Интерфейс программы анализа Фурье, на основе MS Excel вполне доступен для применения в здравоохранении. Основным условием выявления временных закономерностей изучаемого заболевания, является определение "эталонного" явления, принимаемого за равномерный динамический процесс. Последнее обстоятельство несколько затрудняет исследование и требует более тщательного предварительного анализа всех его компонентов – в данном случае отдельных форм УЗЩЖ. Другим требованием к применению такого подхода, является тщательная стандартизация всех изучаемых случаев заболевания, особенностей диагностической и лечебной тактики. Любые изменения, влияющие на ежегодно выявляемое количество заболеваний, требуют пересмотра параметров анализа (например, переход от выжидательной тактики лечения к активной и др.).

Использован алгоритм расчета периодической функции на основе MS Excel 97, автор – заведующий курсом медицинской статистики и информатики Астраханской медицинской академии, доцент А.Б.Федоренко.

Среди наших пациентов, у лиц репродуктивного возраста (25-45 лет), вероятность выявления рака среди больных опухолями ЩЖ, представленная как абсолютное значение распространенности, равнялась 0,31, а среди всех больных УЗ - 0,1. Доля рака прогрессивно увеличивается в следующей возрастной группе (45-60 лет), достигая 0,44 среди больных опухолями и 0,17 в группе УЗЩЖ. В старшей возрастной группе (старше 60 лет) рак преобладает, составляя 0,63 в группе опухолей и 0,29 от общего числа УЗЩЖ (графики 2-5).

Представление распространенности заболевания при помощи функции Фурье (периодическая функция) может "ослаблять" искажение показателя различными факторами.

При оценке периодических изменений числа случаев РЩЖ, был проведен анализ соответствия абсолютных значений распространенности каждой формы УЗЩЖ значениям периодической функции y(x)3, полученной в результате Фурье-анализа (таблица 2).

Таблица 2 Результаты регрессионного анализа (функция y(x)3) и абсолютных значений показателя распространенности.

Показа- УЗЩЖ Рак Адено- опухо- Коллоидный тель мы ли зоб КК 0,78 0,85 0,66 0,71 0,80 R2 0,61 0,72 0,43 0,50 0,65 F 28,1 46,7 13,7 18,3 34,2 Fp 0,0004 0,002 0,0016 0,0004 0,00015 P 0,006 0,04 0,0005 0,0008 0,01

–  –  –

Таким образом, получено еще одно доказательство правомерности активного поиска рака среди «опухолей щитовидной железы», а не среди всех выявленных случаев «узлового зоба».

Исходя из онкологических приоритетов в определении хирургической тактики, при планировании индивидуальных программ наблюдения и лечения больных, мы обращали внимание на периодические показатели РЩЖ.

Получив значение y(x)3 РЩЖ в разных возрастных группах, мы учитывали ее значение при планировании сроков наблюдения больных УЗЩЖ (см. главу 6). В общей группе период функции равен 11 годам, у лиц моложе 25 лет - 7,5 лет, от 25 до 45 лет - 13 лет, у больных старше 45 лет - 10 лет. Максимальная продолжительность наблюдения предполагалась у лиц репродуктивного возраста (25-45 лет), но не превышающая полупериод РЩЖ – 5-6 лет. У лиц моложе 25 лет и в старших группах, учитывая почти 2кратный рост вероятности РЩЖ среди УЗЩЖ согласно абсолютному значению его распространенности, «активное наблюдение» считали неоправданным. У пациентов моложе 25 лет и старше 45 лет, мы старались рекомендовать хирургическое лечение без динамического наблюдения и предполагали, что сроки диспансерного наблюдения за оперированными больными не могут быть менее 10-12 лет, и должны учитывать весь цикл y(x)3.

Период колебаний между "пиковыми" значениями распространенности РЩЖ может стать ориентиром для определения сроков наблюдения за больными, имеющими "неопухолевые" формы УЗЩЖ и диспансерного наблюдения за ранее оперированными пациентами в условиях данного лечебного учреждения (график 11).

–  –  –

При традиционных подходах к диагностике, основывающейся на анализе абсолютных значений распространенности, весьма сложно решиться наблюдать больного, когда рак встречается в 15% случаев УЗЩЖ. Однако, и появление коллоидного зоба среди "опухолей ЩЖ", в количестве, превышающем «истинные опухоли» более чем в 2 раза, тоже не позволяет считать результаты удовлетворительными. Результаты анализа наших наблюдений, не опровергая известный постулат о том, что индивидуальный подход к дифференциальной диагностике формируется с учетом вероятности РЩЖ, обосновали поиск альтернативных вариантов тактики, учитывающих характеристику популяции, среди которой распространены и другие, в том числе и различные по патогенезу, заболевания ЩЖ.

Важным обстоятельством для клинической диагностики, можно считать влияние возраста пациента на выбор тактики хирургического лечения и объема вмешательства:

репродуктивный период жизни пациентки (реже пациента) не располагает к выполнению операций, сопровождающихся пожизненной заместительной терапией.

Предварительное рассмотрение распространенности УЗЩЖ предполагает различия диагностической и лечебной тактики в зависимости от возраста и сроков заболевания. Возраст и пол пациента, как критерии дифференцированного подхода, представляют особый интерес, и связаны с рядом структурных особенностей органа, благополучием иммунной и гормональной систем. Причем определение "возраста" у больных УЗЩЖ, скорее всего, ближе к понятию "биологический возраст", и связано с совокупностью физиологических особенностей организма и особенностями патологических процессов.

Вариабельность случаев рака в структуре УЗЩЖ может рассматриваться как одна из закономерностей морфогенеза опухолей. Нами предложен способ краткосрочного (5-6 лет) прогнозирования новых случаев рака на основании периодического анализа структуры УЗЩЖ среди оперированных больных.

Прогнозирование осуществляется на основании значения периода функции y(x)3, определяемой уравнением Фурье, соответствующего периоду изменений числа новых случаев РЩЖ - 11 лет (полупериод - 5,5 лет - 5-6 лет), амплитуды колебаний числа случаев заболевания и среднего значения периодической функции (Xср). Предполагаемые как постоянные в течение последующего времени, период и амплитуда формируют интервал, в котором находится показатель числа его новых случаев (распространенности).

Для прогнозирования необходим анализ предшествующего расчетному отрезка времени (в наших расчетах – 20 лет), позволяющий определить точки отсчета колебаний - "ак

–  –  –

предполагаемый результат находится в интервале:

X min X Xср где X - предполагаемое значение числа случаев рака, Xmax - максимальное значение функции, отражающее максимальное число случаев рака за предшествующий 11летний период - "акрофаза", Xmin - минимальное значение функции, отражающее минимальное число случаев рака за предшествующий 11летний период - "батифаза";

Xср - среднее значение функции, отражающее среднее число случаев рака за предшествующий 11-летний период;

А - амплитуда колебаний, отражающая изменения числа случаев рака за предшествующий 11-летний период, t - период на который проводится прогноз (не превышающий полупериод функции - 5-6 лет).

Прогнозирование на 5-6-летний период, представляется наиболее вероятным. Ниже приводим примеры использования предлагаемой методики расчетов.

Пример №1. В 1985 году нами зарегистрировано 16 случаев РЩЖ среди оперированных больных УЗЩЖ. Значение y(x)3 что соответствует максимальному значению в соответствующий период. Через шесть лет, в 1991 году, согласно формуле расчета от максимального значения (формула "акрофазы"), предполагалось значение новых случаев равное 6,1. Реальное число зарегистрированных случаев РЩЖ - 5.

Пример № 2. В 1991 году зарегистрировано 5 случаев рака среди оперированных больных. Значение ПФ - 4,0 соответствует минимуму за изучаемый период. Через 5 лет, в 1996 году, согласно расчету по формуле "батифазы", y(x)3=25. Реальное число случаев рака 16.

Пример №3. В 2000 году, значение y(x)3 составило 6,3 (при 7 случаях РЩЖ). Прогнозируемое значение в 2002 г. - 4,7 (зарегистрировано 10 случаев РЩЖ, расчет от акрофазы). Прогнозируемое число соответствует интервалу предполагаемых значений.

Разработанный способ в виде алгоритма на основе стандартного программного пакета MS Excel 97, можно использовать не только при прогнозировании РЩЖ, однако, кроме тщательного соблюдения основных принципов анализа временных рядов, необходимо учитывать стандарты обследования и лечения больных – многоплановое влияние "человеческого фактора" устранить очень сложно [140].

Представляя возможности современных методов изучения динамических рядов и временных характеристик нелинейных процессов, вряд ли стоит стремиться к усложнению средств решения поставленной задачи. Конечным этапом диагностического поиска, использующего различные приемы, является клинический анализ, изначально имеющий интуитивную природу. В связи с этим, возможность представления УЗЩЖ как динамического явления с учетом «хаотичности», предполагает актуальность дальнейшего поиска индивидуальных признаков заболевания.

"Клиническая политика" лечебного учреждения является весьма существенным фактором в дифференциальной диагностике УЗЩЖ. Выявление интервала между пиковыми (максимальными и минимальными) значениями распространенности различных гистологических форм УЗЩЖ и ее средних значений, может рассматриваться как попытка устранить наиболее интенсивные внешние влияния на изучаемое явление - количество случаев РЩЖ. Математическая модель не может строго соответствовать биологическим процессам, однако она вполне пригодна для усовершенствования программ выявления заболевания среди пациентов, проживающих в однородных природных и антропогенных условиях.

Морфогенез УЗ предполагает моноклональную и поликлональную трансформацию ткани ЩЖ. Мы уже упоминали, что возможность выявления причинных и предрасполагающих факторов опухолей находится в обратной зависимости от степени их злокачественности [81]. Поэтому длительное существование высокодифференцированных опухолевых очагов наряду с различными вариантами коллоидного зоба, аденоматозной трансформации, псевдоузловой формой тиреоидита, рассматривается как повод к радикальному хирургическому лечению МУЗ. Подобный подход, несмотря на современные возможности эффективного обследования, способствует существованию близких значений распространенности высокодифференцированных раков щитовидной железы.

Результаты предварительного ретроспективного изучения и литературные данные о затруднительности хронологического анализа и выявления «момента начала заболевания», заставили рассмотреть прикладное значение количественного анализа распространенности УЗЩЖ. Временные характеристики, необходимые для оценки возможности консервативного лечения и динамического наблюдения больных, являются малоизученным аспектом проблемы. Они необходимы при разработке программ организации медицинской помощи, причем в прогнозировании «рисков» нуждаются не только пациенты с выявленным УЗ, но и ранее оперированные больные. Это подчеркивает «феноменологическое» направление избранного метода анализа и улучшения результатов лечения.

Проводя анализ распространенности, мы еще раз получили подтверждение правомерности дифференцированного подхода к различным формам узловых заболеваний.

Группировка по клинико-морфологическим признакам позволила выделить группу «опухоли», объединившую аденомы и РЩЖ, на основании классификацию ВОЗ (1988).

Другим признаком, формирующим индивидуальную характеристику заболевания, отражая как естественные изменения ткани, так и влияние патоморфогенеза, был возраст пациента. Это и определило нашу конечную задачу формирование «клинической политики» к УЗЩЖ.

Выявленная динамика распространенности рака (T1-2N0M0) среди узловых заболеваний совпадает с результатами основных обзоров «постчернобыльского периода», несмотря на уникальные природные и техногенные особенности различных регионов. В Астраханской области доля РЩЖ составила 15%, в Ярославской области - 18,7%, в Иркутской области - 17,5% и т.д. [5,72].

Представляя частоту заболевания как вероятность, необходимо уточнить, что среди «условно здорового» населения показатель может отличаться от значения, представляемого среди лиц, ранее наблюдавшихся по эндокринной или онкологической патологии. Несмотря на снижение числа случаев РЩЖ при увеличении оперативной активности, эта зависимость очевидна лишь без учета результатов периодического анализа. Используя анализ Фурье для «сглаживания» влияния неоднократно упоминавшихся факторов, мы пришли к выводу о стабильной распространенности высокодифференцированного рака в структуре УЗЩЖ, что, на первый взгляд, противоречит большинству литературных данных о ее повсеместном и непрерывном росте. За 1995-2002 годы, характеризовавшиеся как период с однородной "клинической политикой", вероятность выявления рака среди узловых заболеваний составила 9-10%, а в целом за 20 лет - 15%.

Самыми близкими являются колебания распространенности РЩЖ и опухолей ЩЖ (рак и аденомы – график 11). К такому же выводу мы пришли и в результате традиционного регрессионного анализа показателей распространенности. Поэтому, среди «опухолей», как клинической группы, эффективность выявления высокодифференцированного рака может быть выше, что ранее уже высказывалось в ряде работ [24,72]. Опухоли имеют уникальные признаки строения (дисплазия и малигнизация), не имеющиеся при других узловых заболеваниях [1]. По данным Л.Ф.Винника (1983), у 42,8% женщин старше 40 лет и у больных с узлами, существующими более 9 лет, отмечаются межпаренхиматозные поля склероза и гиалиноза, тяжи тиреоидного эпителия, не образующие фолликулы [26].

Это следует учитывать и в дифференциальной диагностике. В клинических условиях, такой подход пока еще далек от широкого применения: цитологический диагноз "фолликулярная неоплазия" требует оперативного лечения, однако, "неинформативные" и «сомнительные» цитологические заключения, допускающие выявление неопухолевых заболеваний при гистологическом исследовании, демонстрируют ограничения современных принципов диагностики.

Принято считать, что сроки от момента промоции высокодифференцированной опухоли ЩЖ до появления ее клинических признаков, измеряются годами. Иногда это служит аргументом для длительного наблюдения больных.

По данным же периодического анализа, у молодых пациентов до 25 лет период между пиковыми значениями распространенности всех форм узловых заболеваний весьма близок: число случаев РЩЖ изменяется в течение 7,5 лет, аденом и кист - 7 лет, КЗ - 8 лет, АИТ (узловая форма) - 6 лет. С увеличением возраста период колебаний распространенности РЩЖ увеличивается, превышая все остальные заболевания. С увеличением возраста пациентов и числа новых случаев РЩЖ, отмечается увеличение амплитуды и снижение среднего значения периодической функции, отражающей в наших исследованиях распространенность заболевания.

Согласно представлениям о природе биологических циклов и уменьшении значения фактора случайности при накоплении патологических изменений в системе, именно среди пациентов репродуктивного возраста (25-45 лет) активный поиск РЩЖ представляется наиболее эффективным и целесообразным. В этой связи можно рассматривать процессы, происходящие как на тканевом, так и на клеточном уровне, определяющие морфогенез заболевания.

Весьма интересна близость среднего значения периода колебаний распространенности РЩЖ в группе больных репродуктивного возраста периоду солнечной активности (11-12 лет), что предполагает роль естественного радиоактивного фона.

Периодические изменения распространенности узловых заболеваний, выявленные нами, в условиях резкой активизации хирургической тактики, демонстрируют слабую связь между количеством операций по поводу узлового зоба и числом новых случаев рака. Этот факт подвергает сомнению сложившиеся принципы формирования групп онкологического риска по признаку наличия узла и служит основанием для разработки индивидуальных программ диагностики и лечения, в основе которых находится клиническая характеристика узловой трансформации ЩЖ.

Глава 3. Традиционные и некоторые новые подходы к диагностике узлового зоба

3.1 Лучевая диагностика.

Принципиальным условием формирования "групп риска" по РЩЖ, успешного амбулаторного и клинического обследования больных, считают увеличение их количества на этапе скрининга - активное выявление патологии, позволяющее приблизиться к реальной оценке количества новых случаев. Однако попытки опередить "естественное течение заболевания" внедрением в скрининговые программы ультразвуковых исследований, находят справедливые возражения. Не будет излишним напоминание о том, что является объектом скрининга: очаговое образование в ЩЖ (чувствительность УЗИ приближается к 100%) или опухоль. В последнем случае чувствительность УЗИ оценивается значительно ниже, а большое количество ложноположительных результатов, несмотря на одновременное использование методов исследования кровообращения в ткани ЩЖ, применение аппаратов экспертного класса и пр., не позволяет считать его самостоятельным этапом исследования (рис.2).

Особенности УЗИ, составляющие диагностическую ценность при выявлении и дифференциальной диагностике УЗЩЖ описаны в соответствующих источниках. Приводим лишь основные критерии, использующиеся для выявления опухолей ЩЖ (таблица 3) [97].

Следует помнить о значении количественных параметров в заключении УЗИ, что позволяет более объективно оценивать динамику увеличения или уменьшения всей ЩЖ или узлов.

–  –  –

Измерение объема долей ЩЖ осуществляют по формуле:

V доли (см3) = A x B x C x 0,479, где А,В,С – продольный, горизонтальный и сагиттальный размеры (соответственно).

Измерение объема узлов - по формуле эллипса вращения:

V узла (см3) = x AB2/6, где A,В – линейные размеры узла в перпендикулярных плоскостях (соответственно).

Ценность применения радионуклидных методов диагностики УЗЩЖ определяется основной задачей исследования (рис.3):

при доброкачественных новообразованиях считается оптимальным применение I123 вследствие небольшой продолжительности облучения (гипертиреоз при МУЗ, болезни Пламмера, диффузном токсическом зобе, в том числе йодиндуцированном и ятрогенном, струма яичника, другие варианты тиреоидной эктопии);

после операций по поводу РЩЖ для выявления очагов накопления I131 на фоне подавления секреции ТТГ, большую ценность имеет проба с тирогеном (рекомбинантный тиреостимулирующий гормон).

Рис. 3. Сканограмма с I131 больной с узлом в левой доле ЩЖ, не накапливающим радиофармпрепарат.

К сожалению, следует признать, что значение радионуклидных методов диагностики УЗЩЖ в РФ чаще «недооценивается», а лучевое лечение больных РЩЖ проводится в единичных случаях.

3.2 Электропунктурная диагностика Внедрение новых методов диагностики способствует более рациональному применению хорошо известных и проверенных временем подходов, часть которых оказались незаслуженно забытыми или стали «нетрадиционными»:

некоторые методы "квантовой медицины" в последние годы признаны официальным здравоохранением. Разнообразные варианты импедансометрии исследовались при заболеваниях ЩЖ, включая и режимы скрининговой диагностики [28,73,75,92]. Электропунктурное сканирование позволяет выявлять паранеопластические изменения [98].

Регистрация диффузных изменений ткани ЩЖ и нарушений ее функции, представляет непосредственный интерес как "фон", на котором развивается очаговый процесс [129].

A.Sartorio et al. (2002) считают, что биоэлектрическое сопротивление тканей хорошо отражает функцию ЩЖ [163]. Концентрация тиреоидных гормонов, в отличие от биоэлектрической характеристики тканей, менее соответствует таким параметрам как клеточная масса, содержание жидкости в клетке и вне ее и др. [165]. Причиной эффективности электропунктурного сканирования тканей при заболеваниях ЩЖ M.Miyakawa et al. (1999) видят роль липидного компонента мембран, в отличие от сывороточных липидов, не участвующих в реализации эффекта тиреоидных гормонов [153].

Тесная связь импеданса тканей с основными патофизиологическими компонентами УЗЩЖ: очаговой гиперваскуляризацией, повышением метаболической активности, сопровождающиеся повышением локальной температуры, нарушениями соотношения водно-электролитного и мембранного компонентов клеток и пр., позволяет рассчитывать на их выявление при помощи подобных "нетрадиционных" подходов. Пальпация и УЗИ, составляющие основу "классического" скрининга при УЗЩЖ, в сочетании с электропунктурным сканированием могут быть реализованы при обследовании больших коллективов, предполагающих наличие врача общей практики, и применяться в специализированных лечебных учреждениях.

При выборе скрининговых исследований мы остановились на изучении электрического сопротивления (импеданс) в отдельных биологически активных точках (TR3 и TR5) - система диагностики по Р.Фолю ("Старт-1", Москва

– рис.2) и в рефлексогенных зонах (стопы, ладони, лобные бугры) – «АМСАТ» («Автоматизированная Медицинская Система Анализа Терапии», НПО "Коверт", Москва, версия 10.1 – рис.4-5).

<

Рис.4. Обследование по Р.Фолю Рис. 5. Обследование по системе АМСАТ

Таблица 4 Результаты электрофизиологического скрининга Результаты исследо- УЗИ вания + По Р.Фолю

- 4 40 + 41 35 АМСАТ

- 22 37 Характеристика метоМетод Фоля АМСАТ дов Чувствительность 93,7% 65% Специфичность 56,3% 51,4% Точность 74% 57,7% Распространенность 47,4% 46,7% патологии ЩЖ Прогностическая ценность положительного результата Прогностическая ценность отрицательного результата Обследованы 135 студентов Астраханской медицинской академии в возрасте от 18 до 22 лет (предварительно исключены лица диспансерной группы по заболеваниям ЩЖ): в качестве контрольного исследования выполняли УЗИ. Положительными считали результаты измерений, не соответствующие нормальным интервалам значений (согласно условиям методики), совпадающие с выявленными при УЗИ изменениями строения органа. Отрицательными результатами - нормальные значения биологической активности. Условия измерений соответствовали общепринятым требованиям стандартизации этих методик (таблица 4).

В последующем, при УЗИ диффузное увеличение ЩЖ 1 степени выявлено в 51 случае, 2 степени - в 5, 3 степени – в 1. Узловые образования, сочетающиеся с диффузными изменениями, выявлены в 5 случаях, солидные в 2. Всего обнаружено 64 случая (47,4%) структурных изменений ткани ЩЖ. Сопутствующие соматические заболевания выявлены в 39 случаях. Последующее обследование (ТТГ, свТ4, А-ТПО, УЗИ и тонкоигольная пункционная биопсия) проводили по показаниям, среди пациентов УЗЩЖ выявленных при скрининге.

Анализ данных показал, что «активное» формирование группы пациентов, которым показано выполнение УЗИ ЩЖ, возможно и по данным Фоль-диагностики с чувствительностью 93,7%. Применение АМСАТ, менее избирательной к отдельным патологическим состояниям, вероятно, ограничено сопутствующими соматическими заболеваниями или не выявленными функциональными нарушениями (нами проводится дальнейшее изучение интерпретации данных электрофизиологической диагностики).

Не вызывает сомнений выполнение скрининга с высокой рентабельностью и психологическим комфортом для обследуемых лиц.

3.3 Цитологическая диагностика Среди методов непосредственно определяющих тактику лечения больных УЗЩЖ, наибольшее распространение получила тонкоигольная пункционная биопсия (ТПБ) с цитологическим исследованием. ТПБ используется как самостоятельный метод при пальпируемых очаговых процессах, но особенно эффективно ее сочетание с визуальным контролем продвижения иглы в ткани. Преимущества сочетания ТПБ и УЗИ хорошо изучены, и представляют большую ценность в диагностике непальпируемых солидных узлов, сложных узлов, имеющих кистозные зоны, кистах с тканевым компонентом и пр.

Основные практические рекомендации к ТПБ сформулированы А.Ф.Цыб с соавт.

(1997), которые желательно учитывать в практической работе:

1. пунктировать необходимо все участки с измененной эхогенностью, что особенно важно при узловой трансформации на фоне диффузного увеличения железы;

2. коллоидные и геморрагические кисты следует пунктировать толстыми иглами (16-18g), тонкими (25-29g) кисты, содержащие транссудат;

3. сложные кисты, аденомы с кистозной трансформацией следует вначале пунктировать из тканевого компонента (тонкими иглами), затем из полости кисты;

4. гиперэхогенные аденомы лучше пунктировать тонкими иглами (23g) из нескольких участков;

5. узлы со смешанной эхогенностью, включая опухоли, вначале нужно пунктировать из гипоэогенных зон, затем из изо- и гиперэхогенных зон;

6. при подозрении на злокачественность, вначале пунктируют центральный участок, затем периферический [97].

При проведении ТПБ мы стараемся использовать "щадящие" иглы g22-25 с минимальным углом заточки ее конца, которые хорошо видны на экране сканнера (чаще всего используется “Fucuda UF-5000” или “Aloka-550” с трансдьюссером 7,5 мГц без специальной пункционной насадки). Увеличение диаметра иглы и угла заточки способствуют увеличению травматичности процедуры, получению большего количества крови и "путевых" тканей, затрудняя интерпретацию результатов. Применяя как стандартные иглы, так и усовершенствованные (по методике ЭНЦ РАМН - нанесение поперечных насечек на конце иглы, обеспечивающих «эффект гарпуна»), мы не выявили существенных отличий в результатах цитологических исследований [68]. Весьма полезным считаем «обескровливание» при пункции по методике ЭНЦ РАМН – сдавление тканей пальцами приводит к ишемии «путевых» тканей (кожа, мышцы), но не узла, уменьшая количество крови и капель жира в мазке.

ТПБ выполняли у всех пациентов УЗЩЖ, независимо от размеров узла. При выполнении ТПБ всегда использовали УЗИ, что обеспечивает точность попадания в структуры до 2-3 мм. И, напротив, при УЗИ пациента без ранее выполненной морфологической характеристики, старались сразу выполнить ТПБ узла. Неоднородность строения патологического очага требует забора материала из разных точек (“правило” Hamburger J.I. (1994) для "слепых" биопсий или «полипозиционная» ТПБ), особенно при пункции кистозных образований с тканевым компонентом, который пунктировали отдельно [135].

Важным условием является выполнение цитологического исследования сразу после ТПБ, что позволяет в случае неинформативного заключения произвести повторную пункцию. Мазки высушивают на воздухе и окрашивают гематологическими красителями (по Романовскому

–  –  –

По данным Американской ассоциации эндокринологов, чувствительность ТПБ составляет 68 - 98% (в среднем 83%), а специфичность - 72-100% (в среднем 92%). РАЭ придерживается подобных значений в оценке эффективности ТПБ [45,107,150,168]. П.С.Ветшев с соавт. (2002), рассматривая чувствительность и специфичность тонокоигольных пункционных биопсий, выполненных перед хирургическим лечением пациентов УЗЩЖ, считают, что комплексное применение ТПБ с ультразвуковым наведением дает право формировать группы риска по малигнизации [24].

Цитологическое заключение используют для «клинической» характеристики УЗЩЖ. В.О.Бондаренко (1993) выделяет следующие виды первичных заключений после ТПБ: "заболевания щитовидной железы нет"; "заболевание щитовидной железы, необходимо дообследование", "заболевание щитовидной железы, необходимо лечение" [15].

Н.М.Амирова с соавт. (1999) ТПБ иглой Хиба успешно дополняют математической оценкой клинических признаков [7].

РАЭ рекомендует следующие варианты стандартных заключений по данным цитологического исследования:

1. неопухолевые заболевания ЩЖ (коллоидный зоб, АИТ, подострый тиреоидит);

2. злокачественные опухоли (папиллярная карцинома, медуллярная карцинома, анапластическая карцинома, лимфома, метастазы экстратиреоидной опухоли в ЩЖ);

3. подозрительные на злокачественные (предположительные или промежуточные: фолликулярная неоплазия, неоплазия из В-клеток Гюртле-Ашкинази).

Весьма сложно опираться на результаты ультразвукового и цитологического исследования, когда, кроме "доминирующего" узла, очаги патологической трансформации, в том числе и неопластические, встречаются в окружающей ткани ЩЖ [17]. В то же время, наиболее "благоприятными" в плане прогноза жизни пациента являются карциномы менее 1,5 см в диаметре [21]. Из чего следует, что выявление структурных признаков этих образований имеет большое значение. Применение ТПБ под контролем УЗИ позволяет существенно уменьшить количество ложноотрицательных результатов диагностики, и повысить эффективность отбора для оперативного лечения больных многоузловым зобом с 88% до 98% (результаты 20-летнего проспективного исследования T.Kunori et al., 2000) [144].

В отношении ложно-положительных результатов ТПБ, мнения расходятся. Разработанные Hamburger J.I.

(1994) рекомендации для ТПБ (без УЗИ), допускают до 20% нерепрезентативных результатов исследования [135].

P.A.Singer (2000) выделяет следующие результаты цитологических заключений: злокачественный (или подозрительный) (4% - 1-18%); доброкачественный (70% - 53-90%);

неопределенный (10% - 5-23%); недостаточное количество материала (17% - 2-21%) [13]. По данным A.Belfiore et al.

(2001), ТПБ неэффективна для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей в 15 – 30% случаев, что противоречит мнениям о ее высокой специфичности [114]. Анализ литературы показал, что высокая специфичность не является отличительным признаком цитологического исследования, даже после прицельной ТПБ с УЗИ и кариометрического анализа (специфичность – 44-57,4%; прогностическая ценность положительного результата - 46%) [49,148,166].

Результат цитологического исследования после ТПБ, подтверждающий предположение о наличии опухоли ЩЖ, с позиций эффективной диагностики, наиболее предпочтителен. "Отрицательные" или "неинформативные" результаты (частое следствие технических погрешностей) не могут считаться определяющими в выборе тактики лечения и сроков наблюдения больного, планировании оперативного лечения. Отсутствие данных об изучении эффективности результатов ТПБ с учетом распространенности УЗЩЖ, понашему мнению, поддерживает существующие противоречия в тактике лечения этих пациентов, что особенно заметно при анализе источников существенно различающихся по количеству случаев.

Ниже представлен анализ результатов прицельной ТПБ у 59 наблюдавшихся нами больных, имевших "малые узлы" (от 0,7 до 1,5 см., в среднем - 1 см.), которым впоследствии было выполнено хирургическое лечение по поводу «опухолевого» поражения ЩЖ. Гистологическое заключение «коллоидный зоб» после операции относили к отрицательным результатам предварительного цитологического исследования.

К ложно-отрицательным результатам был отнесен случай папиллярного рака (Т1) у больного, направленного в хирургическое отделение с диагнозом:

"киста щитовидной железы". В таблице 6 приведены результаты анализа.

Таблица 6 Характеристика результатов цитологического исследования Гистологическое исследование Всего больных – 59 положительный отрицательный (диаметр узлов 0,7-1,5 см.) результат результат Положительный результат 51 1 Отрицательный результат 4 3 Чувствительность 92,7% Специфичность 75% Диагностическая точность 91,5% Распространенность 93,2% опухолей Характеристика метода диагностики, определяющего тактику лечения, не столь очевидна без учета реальной распространенности заболевания. Отсутствие клиникопатогенетической характеристики узлов, заменяемой их размерами, "пальпируемостью", цитологическими признаками, существенно влияет на оценку чувствительности и специфичности тестов. Приведенные выше различия в распределении случаев опухолей и раке ЩЖ, в частности, между возрастными группами, предполагают разночтения в трактовке положительных и отрицательных результатов обследования пациентов.

Расчет апостериорной вероятности результатов ТПБ, по понятным причинам, затруднен. Поэтому, расчет прогностической ценности метода, учитывающей распространенность заболевания (апостериорная вероятность),

–  –  –

Результаты вычислений показывают, что прицельная ТПБ с цитологическим исследованием непальпируемых узлов ЩЖ эффективна при активном поиске «опухолевых» поражений органа (прогностическая ценность положительного результата при поиске злокачественной опухоли - 0,69, при поиске любой опухоли - 0,87). Меньшее значение имеет отрицательный результат, однако, с увеличением возраста пациента, отмечается увеличение прогнопрогностическая ценность положительного результата = (чувствительность)х(распространенность)/(чувствительность)х (распространенность) – (1-чувствительность)х(1-распространенность) Для оценки прогностической ценности отрицательного результата используется показатель специфичности теста [95].

стической ценности как положительного, так и отрицательного результатов.

Резюмируя результаты многочисленных исследований, РАЭ сформулировала основные показания к выполнению ТПБ узлов ЩЖ:

узловые образования равные или не превышающие в диаметре 1 см. (выявленные при пальпации и/или УЗИ);

проведение ТПБ (под контролем УЗИ) при случайно выявленных образованиях меньшего диаметра целесообразно только при подозрении на злокачественную опухоль по данным УЗИ;

клинически значимое увеличение ранее выявленного узлового образования ЩЖ при динамическом наблюдении;

ТПБ не является методом динамического наблюдения при УЗ, и при отсутствии прогрессирующего роста последнего проведение ТПБ не показано [45].

К сожалению предлагаемые РАЭ показания к проведению ТПБ оставляют место для дискуссии на тему о критериях «клинической значимости» узлов. В.В.Фадеев (2002) и раньше подчеркивал излишнюю эмоциональность деления УЗЩЖ на "доброкачественные" и "злокачественные" по морфологическим признакам [93,94].

В связи с недостаточной определенностью критериев диагностики, проблема "скрытых раков" ЩЖ, проявляющихся первичными метастазами в регионарные и отдаленные зоны, оставляет место сомнениям в диагнозе и предполагает поиск первичной опухоли [79]. Сопутствующие микрокарциномам зобные изменения окружающей ткани, в наблюдениях Russo F. et al. (1997) встречались в 75% случаев. Одиночные – у 11 из 16 больных, множественные – у 3 больных. Наиболее неблагоприятной авторы считают оккультную форму (4 больных), сопровождающуюся быстрым метастатическим ростом (см. главу 1) [133,161]. Противоречивость понятий «нормы» и «клинического значения» размеров очагового процесса, представленного опухолью менее 1 см. с регионарными метастазами, или обнаруженным при УЗИ непальпируемым узлом бльших размеров, вполне очевидны (рис.2). Не лишены недостатков и гистологические критерии.

Наибольшие сложности возникают в дифференциальной диагностике очаговых поражений ЩЖ из фолликулярных клеток. На основании цитологических признаков:

высокой клеточности мазка, преимущественном расположении клеток в виде микрофолликулярных структур, малого количества коллоида, заключение «фолликулярная опухоль» приобретает статус клинического диагноза [96,113]. Формулировки "фолликулярная опухоль", "фолликулярная аденома" не вполне соответствуя принципам морфологической классификации, представляют гетерогенную группу заболеваний, имеющих сходную цитоморфологическую картину:

собственно фолликулярная неоплазия (10–15%);

папиллярный рак (фолликулярный вариант);

гюртлеклеточные образования (2–3%);

инсулярная (низкодифференцированная) карцинома (4– 7%);

медуллярный рак (5% всех случаев РЩЖ) [114].

В результате, "фолликулярная опухоль" после гистологического исследования может оказаться фолликулярным раком, аденомой (из А- или В-клеток) или пролиферирующим коллоидным узлом, а также предполагает различные сочетания гистологических форм.

3.4 Методы изучения кровотока.

Васкуляризация ткани солидной опухоли является признаком инвазивного роста [41,55,145,154]. Она может иметь скрининговое значение: выявление сосудистого рисунка в узлах позволяет заподозрить РЩЖ. Оценка дифференциального значения васкуляризации узлов более критична.

Эффект "маскировки" узла гиперплазированной тканью щитовидной железы считается препятствием для использования средств выявления сосудов [22]. B.Klemenz et al. (1997), подчеркивая ряд ограничений цветной допплерографии, не смогли выявить связь с результатами радионуклидного сканирования [143]. А.Ю.Якунин с соавт.

(2002) не выявили достоверных различий в гистологических особенностях интра- и перинодулярного кровотока доброкачественных и злокачественных УЗЩЖ [104].

В.И.Козлов с соавт. (2002) основными причинами увеличения плотности капилляров, характеризующими высокую васкуляризацию, считают: локальную гипоксию, усиление аэробного метаболизма, продолжительную медикаментозную вазодилатацию, холодовые и электрические воздействия [47].

Повышение местного кровотока, учитывая высокую пластичность системы микроциркуляции, является не только признаком васкуляризации опухоли, но может быть проявлением других состояний, не связанных с опухолевым ростом. Это определяет наибольшую ценность методов изучения кровообращения при одиночных узлах и ограничивает их применение при смешанных и многоузловых формах УЗЩЖ.

Современные представления о патогенезе и гистологических особенностях УЗЩЖ характеризуются местными признаками опухолевого роста (размеры, ультразвуковая семиотика, цитограмма, кровоток и пр.). Применение принципов "синдромной" диагностики опухолей ЩЖ ограничено сложностью выявления момента начала заболевания и его продолжительности до развития "клинической значимости" [71].

Функциональные тесты в изучении кровотока используются реже. Реотиреография, позволяющая оценить величину кровенаполнения, сосудистый тонус и скорость кровотока, предложена А.Ф.Романчишеным (1982) [82].

Cистолическая скорость кровотока в артериях ЩЖ при раке несколько увеличивается: при раке - 421,6 см/с, а при УЗ - 18,10,5 см/с [72]. Повышение информативности достигается комплексным применением различных методов УЗИ ("серая шкала", цветное и энергетическое сканирование) и объемного моделирование изображений [10,55].

S.Spiezia et al.

(1996) подчеркивают более высокую чувствительность энергетической допплерографии (рис.6), по сравнению с цветным дуплексным исследованием, и выделяют специфические признаки васкуляризации не только самой ткани узла и ЩЖ, но и "halo":

тип А - васкуляризация тканей, окружающих "halo" (коллоидные узлы с участками деструкции);

тип В - васкуляризация окружающих тканей и "halo":

подтип 1: узел гомогенной структуры, средней степени васкуляризации, с однородным калибром сосудов (фолликулярные аденомы);

подтип 2: обильно васкуляризированный узел с беспорядочным расположением сосудов разного калибра (фолликулярные аденомы и инвазивные фолликулярные аденокарциномы);

тип С - обильная васкуляризация тканей, окружающих узел с широкими приносящими сосудами различного диаметра (недифференцированные аденокарциномы) [167].

Рис.6. Изображение узла щитовидной железы при энергетическом ультразвуковом сканировании.

А.М.Артемова (2004) [10] выделяет 4 типа васкуляризации УЗЩЖ:

1 тип - аваскулярное образование;

2 тип - перинодулярный кровоток;

3 тип – интранодулярный кровоток;

4 тип – гиперваскуляризация всего образования.

Однако состояние регионарного кровообращения зависит от наличия сформированной сосудистой сети патологического очага, отсутствие или слабая выраженность которой препятствует использованию указанных способов, и не вполне соответствует принципам онкологической "преморбидной" диагностики. Кроме этого, развитая сосудистая сеть отдельных неизмененных участков органа и его функциональных единиц не всегда совпадает с сосудами опухоли, являясь препятствием для выявления начальных стадий роста (рис.7).

Рис. 7. Строение дольки щитовидной железы (В.И.Козлов с соавт., 1994)

Васкуляризация необходима, но недостаточна для начала роста первичной опухоли и метастазирования. В развитии опухоли существует период, когда ее размеры ограничены (мм3) и отсутствует рост сосудов. Этот период определяется равновесием между ангиогенными и ингибирующими факторами роста. Источником быстрого роста сосудов являются венулы малого диаметра, расширяющиеся под действием гуморальных факторов. Последнее является обязательным, но малоизученным компонентом ангиогенеза [126,127,128].

У ряда больных узловым зобом выявляются признаки, подобные легкому тиреотоксикозу [136]. А.Ф.Романчишен (1992) рассматривает этот факт как проявление паранеопластического синдрома, связанного с функциональной активностью тиреоидной паренхимы, окружающей опухоль [81].

Для понимания функциональных изменений кровообращения, весьма интересны сведения о гистологических особенностях сосудов опухолей. М.Якимов (1886) у больных злокачественными опухолями описал морфологические изменения в мелких сосудах, заключающиеся в гипертрофии и гиалиновом перерождении их стенок [103].

L.Engel (1980) в кожных биоптатах больных лимфомами выявил структурные изменения сосудов, сходные с диабетической микроангиопатией. Причем, не было связи этих изменений с типом лимфомы и стадией [124].

J.D.Goldenberg et al. (1998) при изучении препаратов высокодифференцированных опухолей ЩЖ выявили взаимосвязь плотности микрососудов с выраженностью клинических проявлений и прогнозом заболевания, что не прослеживалось по отношению к мутации гена p53 [132].

L.Akslen et al. (1994) обнаружили большую плотность микрососудов тканей высокодифференцированных опухолей ЩЖ и доброкачественных узлов (кратную 3,14) [109].

Различия в строении сосудов микрофолликулярных аденом и сосочковых структур папиллярных аденокарцином выявили R.Katoh et al. (1999) [142]. Y.Hama et al. (1999), применив трехмерное моделирование сосудистой сети различных типов опухолей при иммуногистохимическом исследовании PECAM-1 (platelet endothelial cellulae adhesion molecule), продемонстрировали значение фактора клеточной адгезии и его применение в диагностике [134].

Кроме изменений эндотелиального компонента, на состояние микрососудов влияют показатели вязкости и свертывающей системы. Зависимость изменений микровязкости мембран клеток крови от стадии опухоли, позволила В.В.Новицкому с соавт.(2000) предположить возможность использования данного показателя в качестве одного из прогностических критериев опухолевого роста [62].

Антагонизм опухолевого роста и противосвертывающей системы продемонстрирован Т.М.Калишевской с соавт. (1992), которые предлагают активное воздействие на опухолевый рост путем хронической имитации ее гиперфункции [39]. Гистохимическое изучение YIII-фактора системы свертывания крови в микрососудах солидных опухолей ЩЖ, проведенное T.Ishiwata et al. (1999), выявило влияние васкуляризации опухоли на выживаемость пациентов, оперированных по поводу папиллярных карцином [138]. Низкая плотность микрососудов является благоприятным прогностическим признаком.

Среди факторов роста, наиболее изученным представляется семейство VEGF (vascular-endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов) [101]. N.Fam et al.

(2003) считают, что VEGF может увеличивать циркулирующий пул "клеток-предшественников" эндотелиоцитов, имеющих рецептор тирозинкиназы [126]. Специфичными белками-лигандами последнего является семейство ангиопоэтинов.

S.Verma et al. (2002) показали, что С-реактивный белок ингибирует экспрессию NO-синтетазы и, соответственно, продукцию NO, связывая этот механизм с ингибированием как "базального", так и "VEGF-индуцированного" ангиогенеза [170].

R.Abramovitch et al. (1999) в C6pTET глиоме, активно синтезирующей VEGF, in vivo обнаружили ограниченную пролиферацию сосудов сохранявших нормальный тонус и не имевших признаки расширения, тогда как расширявшиеся под действием СО2-гипоксии вены были резистентны к антиваскулярной VEGF-блокирующей терапии [108].

Авторы предлагают гипотезу о связи сосудистого тонуса с пролиферацией сосудов, участвующих в опухолевом ангиогенезе.

В.А.Кипиани (1987) отмечал стереотипные генерализованные изменения тонуса микрососудов при опухолевом росте [44]. Гемодинамические изменения, связанные с нарушениями тонуса адренореактивных структур, снижением периферического сопротивления, объемной скорости и индекса локального кровотока, сопровождаются снижением вязкости и текучести крови. У больных УЗ встречаются "скрытые" нарушения регуляции тонуса сосудов [38,172].

Изучение колебательных процессов в системе микроциркуляции (вазомоций) открывает новые перспективы в клинической диагностике [46,47,48,119,125,137]. Активные вазомоции микрососудов в норме способствуют перераспределению потоков крови (капиллярный и шунтирующий). Необходимо учитывать, что аэробный метаболизм нормальной ткани достигается сочетанием этих основных механизмов движения крови между активно функционирующими и покоящимися структурами [48]. В литературе мы не обнаружили критерии изменения амплитудно-частотных характеристик микроциркуляции при УЗ и опухолях ЩЖ, имеющие диагностическое значение.

Режим капиллярной гемодинамики, по мнению В.И.Козлова с соавт. (2002), определяет функциональная кооперация, распространяющаяся не только на локальные участки органа, но и на окружающие микрососуды (рис.7Уровень перфузии ткани прямо пропорционален показателю, регистрируемому при лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). Повышение перфузии дольки ЩЖ может соответствовать процессам ангиогенеза, воспалительным изменениям, нарушению венозного оттока и пр.

[78].

Метод ЛДФ основан на неинвазивном оптическом зондировании тканей и спектральном анализе частот сигнала, отраженного от движущихся частиц [46,47,48]. Разработанный НПО "Астрофизика" отечественный флоуметр «ЛАКК-01» и программное обеспечение методики, в отличие от зарубежных аналогов (флоуметры серии «Periflux» Perimed” Швеция, «BLF-21» - “Transonic Systems” США), позволяет выявлять основные ритмические составляющие флоуграммы, характеризующие уникальные особенности патофизиологических процессов в тканях. Существенным преимуществом «ЛАКК-01» является возможность изучения, как показателя перфузии, так и различных составляющих его ритма, характеризующих амплитудночастотные характеристики кровообращения (таблица 8). В основе программного обеспечения флоуметра «ЛАКК-01»

находится анализ Фурье.

Нами исследованы флоуграммы у 74 пациентов УЗЩЖ I-II степени в возрасте от 15 до 65 лет. Диаметр узлов - 0,5-2 см. Контролем служили 16 здоровых добровольцев (старше 25 лет) и больные эутиреоидными диффузными струмами (ДС) 2-3 ст. - 24 пациента. Для оценки возрастных особенностей кровообращения, привлекли еще 30 здоровых испытуемых: 4-6 лет (средний возраст 5 лет) человек и 18-22 года (средний возраст 20 лет) - 20 человек.

ЛДФ проводили во время амбулаторного обследования пациентов. Всем пациентам и здоровым перед ЛДФ выполняли УЗИ ЩЖ и исследование ТТГ, что позволило исключить лиц с нарушениями функционального статуса и сочетанными формами заболевания. Группа больных диффузными струмами находилась на обследовании и получала консервативное лечение (см. главу 4).

Среди больных УЗЩЖ после ЛДФ были оперированы все пациенты РЩЖ (Т1-2N0M0 - 13 больных) и 19 больных с неоднозначными результатами повторного цитологического исследования - при гистологическом исследовании у 7 выявлены аденомы, у 5 - коллоидный пролиферирующий зоб, у 7 - тиреоидит. Остальным пациентам, независимо от размеров узлов, после ТПБ с УЗИ-наведением рекомендовали динамическое наблюдение, часть больных получали L-Т4 и склеротерапию.

ЛДФ выполняли в горизонтальном положении испытуемого, с учетом критериев стандартизации методики.

Точками контакта зонда с кожей были выбраны точки проекции правой и левой доли железы на переднюю поверхность шеи.

Учитывая многообразие изменений гемодинамических механизмов, при анализе результатов ЛДФ, кроме показателя перфузии, его среднего квадратического отклонения и коэффициента вариации, использовали нормированные показатели амплитудно-частотного спектра, характеризующие активные (вазомоторный и сосудистый тонус) и пассивные механизмы модуляции кровотока (дыхательные и сердечные колебания), реологический фактор и индекс эффективности микроциркуляции (таблица 8).

Анализ применения ЛДФ в дифференциальной диагностике УЗЩЖ предполагал оценку следующих положений:

исследование показателей регионарного кровотока позволяет выявлять ранние специфические признаки образования сосудов в зоне роста опухоли;

биологические свойства опухоли, определяющие особенности ее роста, изменяют функциональные характеристики микроциркуляции, среди которых наиболее вероятно выявление нарушений сосудистого тонуса и признаков гиперкоагуляции, в связи с чем, ЛДФ может использоваться до появления большинства известных признаков неоплазии.

–  –  –

АИТ 20 9,085,9 1,160,73 13,16,3 1,210,5 УС 41 8,055,3 1,130,65 15,16,2 1,010,3 ДС 24 6,272,6 1,040,38 17,77,8 1,953,6

–  –  –

АИТ 20 459138 219143 26565 13044 5425 УС 41 396139 185119 301115 12453 5534 ДС 24 38388 20479 23074 10134 5425 При МУЗ вазомоторная активность снижена на 33% и составила, в среднем, 185119 колеб/мин. Нейрогенный тонус при МУЗ снижен на 10% (396139 колеб/мин), по сравнению с контрольной группой (43879 колеб/мин), при РЩЖ - на 11% (390105 колеб/мин), при ДС - на 13% (38388 колеб/мин). При АИТ показатель нейрогенного тонуса превышает контрольный показатель на 5% (459138 колеб/мин).

Дыхательные флуктуации при РЩЖ практически совпадают с контрольными значениями (27275 колеб/мин при РЩЖ и 27279колеб/мин в норме). Незначительное снижение показателя наблюдается при АИТ - 3% (26565 колеб/мин), более выраженное - при ДС - 16% (23074 колеб/мин). Противоположная динамика данного показателя выявлена при МУЗ - среднее значение дыхательных флуктуаций увеличивается на 11% (301115 колеб/мин), а СКО

- на 55%.

Изменения пульсового ритма более выражены у больных МУЗ и АИТ - увеличение на 16% (12453 колеб/мин) и 21% (13044 колеб/мин). Существенных различий данного показателя при РЩЖ и ДС от контрольных значений не отмечено.

Индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), характеризующий связь активных и пассивных механизмов модуляции кровотока, при РЩЖ снижался на 8% (1,120,48, в норме – 1,220,12), при МУЗ – на 17% (1,010,31) (таблица 12). При АИТ ИЭМ практически не изменялся (1,210,52), а при ДС повышался на 60% (1,953,6) (p0,05).

При всех УЗЩЖ мы получили незначительное снижение средних значений реологического показателя, по сравнению с контрольной группой, однако, именно при РЩЖ обнаружена сильная положительная связь данного показателя с нормальным значением (r2=0,77). Ниже приводятся результаты применения ЛДФ в дифференциальной диагностике УЗЩЖ.

Пример 1. Больная Б.

, 22 лет. При УЗИ в правой доле щитовидной железы обнаружен узел 0,8 х 0,8 см. (рис. 5).

УЗДГ - кровоток в узле идентичен кровотоку окружающей ткани. ЛДФ: признаки перестройки микроциркуляции, аналогичные выявленным показателям при раке щитовидной железы - близкие к наибольшим значениям показатели микроциркуляции и флакс вазомоций, низкие вазомоторная активность и сосудистый тонус, дыхательный ритм, снижен индекс эффективности микроциркуляции. Тонкоигольная биопсия с УЗ-наведением - подозрение на рак. Больная оперирована. Выполнена правосторонняя экстракапсулярная гемитиреоидэктомия. Течение послеоперационного периода без особенностей. Гистологическое исследование – фолликулярный рак.

Пример 2. Больная Е.

, 43 лет, обратилась с жалобами на наличие длительно существующего узла на передней поверхности шеи, размерами 2,5 х 2,9 см. После УЗИ и ТПБ, несмотря на отсутствие типичных признаков опухолевого роста, больная оперирована. Гистологическое исследование

- папиллярный рак. Ретроспективный анализ показателей ЛДФ, записанной при амбулаторном обследовании, показал снижение активности вазомоторов, умеренное снижение нейрогенного тонуса, увеличение дыхательных амплитуд и снижение индекса эффективности микроциркуляции. Снижение показателя микроциркуляции у данной больной может объясняться наличием данного гистологического типа рака, не имеющего выраженной васкуляризации.

Пример 3. Больная П.

, 45 лет, ранее оперированная по поводу папиллярного рака щитовидной железы (T1N0M0) в объеме левосторонней экстракапсулярной гемитиреоидэктомии с перешейком, обратилась через 1 год после операции для диспансерного осмотра. При УЗИ, в правой доле щитовидной железы обнаружен узел 1,5 х 1,5 см., гипоэхогенный, с включениями и капсулой. ТПБ - пролиферирующий фолликулярный эпителий. ЛДФ - повышение показателя микроциркуляции и флакса вазомоций, респираторных флуктуаций, снижение сосудистого тонуса и индекса эффективности микроциркуляции. Учитывая анамнез, больная оперирована.

Во время операции - гемитиреоидэктомия справа - обнаружены гиперплазированные передние шейные лимфоузлы. Экспресс-гистология - метастазы папиллярного рака.

Выполнена фасциально-футлярная шейная лимфодиссекция.

Плановое гистологическое исследование - папиллярный рак в правой доле щитовидной железы, метастазы в шейные лимфоузлы.

Пример 4. Больная Ба.

, 56 лет, госпитализирована для хирургического лечения с диагнозом: "Рак щитовидной железы (T2N0M0)" (узел в правой доле ЩЖ). Заболевание выявлено после УЗИ с ТПБ. ЛДФ - повышение вариабельности пульсовых флуктуаций, реологического фактора и значительное снижение сосудистого тонуса и индекса эффективности микроциркуляции. Больная оперирована - экстракапсулярная гемитиреоидэктомия справа, субтотальная резекция левой доли (на операции выявлен узел левой доли 1 см.).

Гистологическое исследование - фолликулярный рак в правой доле, узел левой доли – коллоидный зоб.

Пример 5. Больная Д.

, 12 лет, направлена в медицинский центр эндокринологом с диагнозом: "Диффузноузловая нетоксическая струма 2 ст.". За последние 3 месяца, по данным УЗИ, увеличился в размерах узел в правой доле щитовидной железы (от 1 до 1,5 см.). Выполнена прицельная

ТПБ с УЗИ-наведением - цитологическое исследование:

"Тиреоидит Хашимото". ЛДФ - высокий показатель микроциркуляции, повышение флакса вазомоций, показателя сосудистого тонуса, вазомоторные колебания ниже нормы, угнетены респираторные, пульсовые флуктуации и реологический фактор. Отмечен высокий, по сравнению с нормой и средним значением при раке, индекс эффективности микроциркуляции. В течение 6 мес., на фоне проводимого лечения (L-Т4 75 мг/сут), признаки очагового образования исчезли.

Пример 6. Больная Пив.

, 20 лет, при медицинском осмотре по месту учебы выявлено увеличение щитовидной железы. УЗИ - диффузная струма 2 ст., узел правой доли щитовидной железы 1,5 см. А-ТПО более 500 ед. (норма - до 30 ед.). ТПБ из обеих долей щитовидной железы - цитологическое заключение: "Аутоиммунный тиреоидит". ЛДФ: резкое повышение флакса вазомоций, амплитуд вазомоторного, нейрогенного, дыхательного, пульсового ритмов, реологического фактора, превышающее как нормальные средние показатели, так и патологические. Больная находится под наблюдением эндокринолога. Осмотрена через 6 мес.: "Диффузная струма 1 ст.". Признаков узла при УЗИ не выявлено.

Пример 7. Больная Р.

, 34 лет, госпитализирована с диагнозом: "Узловой зоб 2 ст.". В левой доле щитовидной железы - узел 3,5 х 3,5 см., с кистозной дегенерацией и пролиферативными изменениями тканевого компонента. Выполнена ЛДФ: небольшое увеличение перфузии, высокая вазомоторная, нейрогенная и дыхательная активность, превышающие нормальные показатели при УЗЩЖ, снижение пульсовой активности. Показатель реологического фактора и индекс эффективности микроциркуляции практически не изменены. Гемитиреоидэктомия справа с удалением перешейка. Гистологическое исследование - коллоидный зоб с кистозной дегенерацией и очаговой пролиферацией.

Пример 8. Больная Г.

, 26 лет. Перед оперативным лечением узлового зоба 2 ст. (узел правой доли 2 см., с пролиферацией фолликулярного эпителия - ТПБ), выполнена ЛДФ: на фоне незначительного снижения показателя микроциркуляции, повышения флакса вазомоций, резкое повышение вазомоторных, нейрогенных, дыхательных амплитуд и реологического фактора. Гемитиреоидэктомия справа с удалением перешейка. Гистологическое исследование - микрофолликулярная аденома.

Положительными результаты клинической оценки ЛДФ считались при соответствии всех изучаемых показателей полученному интервалу значений. Расчет показателей, характеризующих диагностическую значимость ЛДФ, проводили только среди оперированных больных. В таблице 13 представлены результаты расчета эффективности применения ЛДФ в дифференциальной диагностике УЗЩЖ среди оперированных больных.

Таблица 13 Эффективность лазерной доплеровской флоуметрии в дифференциальной диагностике узловых заболеваний щитовидной железы Аденомы и Диффузные Рак АИТ КЗ струмы Показатели Гистологическое заключение + - + - + - + ЛДФ

- Всего больных Чувствительность Специфичность Диагностическая точность Распространенность за- 23% 12,5% 21,6% 42,9% болевания Расчет прогностической ценности ЛДФ Положительный резуль- 0,17 0,0087 0,62 тат Отрицательный 0,88 0,213 0,157 - результат Изучение кровообращения методом ЛДФ мы рассматриваем как «синдромную» характеристику УЗЩЖ, отличающуюся от сложившихся представлений о приоритете поиска «клинически значимых» местных признаков «извращенного кровообращения» опухоли. На рис.8 - 9 изображены кровеносные сосуды участка гиперплазированной щитовидной железы при коллоидном зобе и в очаге папиллярного рака.

Рис.8. Кровеносные микрососуды щитовидной железы при узловом коллоидном зобе. Сканирующая электрономикрограмма, х120 (Н.А.Ефименко с соавт., 2003) Рис.9. Фрагмент микроциркуляторного русла при папиллярном раке щитовидной железы. Деформация архитектоники перифолликулярных кровеносных микрососудов. Сканирующая электрономикрограмма, х120 (Н.А.Ефименко с соавт., 2003) Изменения, выявленные при РЩЖ, и включавшие кроме известного феномена гиперваскуляризации, поражения нейрогенной и миогенной активности вазомоторов, нарушения пассивных механизмов модуляции кровотока, позволяют использовать данный подход в практической работе. Результаты ЛДФ (специфичность - 97,7%, прогностическая ценность отрицательного результата 88%), предполагали эффективное применение методики после отрицательных результатов цитологического исследования и, в случае отсутствия специфических признаков нарушений микроциркуляции, были основанием для динамического наблюдения за такими больными.

Учитывая неоднозначность большинства методов, увеличение числа обследованных может способствовать улучшению дифференциальной диагностики УЗЩЖ.

Скрининг с чувствительностью более 90% при активном этапном поиске опухолевых изменений может способствовать сокращению количества отрицательных (в том числе ложноположительных) результатов.

Морфологическую характеристику заболевания считали принципиальной задачей любого этапа обследования больного с УЗ. Использование ТПБ и УЗИ у больных с узлами менее 1,5 см. может считаться эффективным и способствовать улучшению ранней диагностики опухолей органа, независимо от их размеров (показания к ТПБ определяются хирургом!). Наибольшее значение для оценки вероятности заболевания имеет положительное заключение цитологического исследования. Значение отрицательных результатов не столь определенно и требует уточнения.

Возможность выявления опухолей среди УЗЩЖ, при использовании традиционных подходов, зависит от результатов цитологического исследования, которые не всегда однозначны. «Положительные» результаты не исключают гиподиагностику опухолей среди «малых» узлов.

Сравнение отрицательных заключений ТПБ показывает выраженные различия и завышение числа предполагаемых случаев опухолей ЩЖ.

Важным условием диагностики УЗЩЖ, мы считаем выделение "доклинического" периода, когда изучается тип узловой трансформации - солидный, множественный, кистозный. С этого момента к наблюдению за больным привлекается хирург. Применение цитологического исследования, как на доклиническом этапе, так и при уточнении нозологической характеристики, предполагает поиск опухолевой трансформации, и завершает обследование больного в случае положительного результата.

Глава 4. Консервативное лечение неонкологических узловых заболеваний щитовидной железы Поскольку наиболее частым заболеванием ЩЖ (около 80%), сопровождающимся формированием узлов, является коллоидный в различной степени пролиферирующий зоб, длительно протекающий без нарушения функции органа, имеющий небольшие размеры и не представляющий угрозы развития компрессии или онкологических проблем, многие специалисты предпочитают динамическое наблюдение за пациентом (с определением уровня ТТГ и размеров узлов) на фоне индивидуального назначения йодистых препаратов.

Имеются данные о том, что у 15-30% больных с солитарным функционально неактивным узлом размеры последнего могут уменьшиться на 50% и более. Мы также располагаем подобными наблюдениями.

Однако, для большинства случаев коллоидного пролиферирующего зоба характерен постепенный, медленный рост, что и служит показанием к супрессивной гормональной терапии препаратами левотироксина (L-T4). Длительная супрессия ТТГ, хотя и не вызывает значительного уменьшения размеров узловых образований, эффективно предотвращает рост имеющихся узлов и появление новых.

Во избежание побочных эффектов, не следует назначать LT4 более чем на 6-12 месяцев, прерывая лечение при достижении положительного эффекта (отсутствие роста или уменьшение размеров узла) и возобновляя терапию лишь при повторном увеличении размеров узловых образований.

После отмены L-T4 больной с узловым эутиреоидным зобом может быть переведен на лечение йодидом калия (йодомарином).

Женщинам в пременопаузе и мужчинам моложе 60 лет рекомендовано назначение L-T4 в дозе 100-150 мкг в сутки с целью снижения уровня ТТГ ниже 0,1 мЕд/л. Из-за возможных побочных эффектов у женщин в постменопаузе и у мужчин старше 60 лет, используют меньшие дозы LT4 (100 мкг/сутки и менее) с целью снижения уровня ТТГ до 0,3-0,8 мЕд/л.

Если на фоне лечения L-T4 отмечается дальнейший рост узла, то гормонотерапию прекращают, проводят повторную пункционную биопсию и решают вопрос о хирургическом лечении.

При многоузловом эутиреоидном зобе супрессивная терапия рекомендована больным при уровне ТТГ более 1,0 мЕд/л. На фоне приема L-T4 уровень ТТГ в крови должен находиться в пределах 0,5-1,0 мЕд/л. Если происходит уменьшение размеров зоба, или, как минимум, их стабилизация, то лечение продолжают, периодически контролируя уровень ТТГ.

Если на фоне лечения происходит дальнейшее снижение уровня ТТГ, это может свидетельствовать либо о развитии функциональной автономии ЩЖ, либо о передозировке L-T4. В этом случае лечение L-T4 следует прервать на 2 месяца и вновь исследовать уровень ТТГ. Если он останется пониженным (менее 1,0 мЕд/л), то L-T4 более назначать не нужно. Необходимо решить вопрос о хирургическом лечении, так же как и при продолжении роста узла на фоне терапии L-T4.

Важно учесть, что если уровень ТТГ у больного многоузловым эутиреоидным зобом исходно составляет 0,5мЕд/л, то супрессивная терапия не показана, так как это может свидетельствовать о функциональной автономии ЩЖ, требующей хирургического лечения.

Супрессивная терапия L-T4 противопоказана при наличии сопутствующей кардиальной патологии и остеопороза.

Терапия радиоактивным J131 является альтернативой оперативному лечению, так как даже однократное назначение адекватной дозы радиофармпрепарата сопровождается редукцией зоба на 30-80% от его исходного объема.

При функциональной автономии ЩЖ (компенсированной и декомпенсированной) лечение J131 является средством выбора.

Глава 5. Малоинвазивное лечение узлового зоба.

Среди больных узловым коллоидным зобом и кистами (кистозно-трансформированными коллоидными узлами), возможно более активное применение малоинвазивных методов лечения под контролем УЗИ при условии точного попадания в патологически измененную ткань.

Критериями успешной склеротерапии этанолом являются К «малоинвазивным» методам относят различные методы разрушения узлов, осуществляемые при помощи инъекций спирта или других веществ, вызывающих склероз ткани ЩЖ, электрическую или лазерную деструкцию и др.

безопасность (возможны осложнения в виде некроза здоровой ткани, тиреоидита, пареза возвратных нервов и др.) и эффективность разрушения патологической ткани узла.

Среди ограничивающих факторов последней методики, чаще называют невозможность учитывать прочность капсулы. Распространение вводимого раствора за пределы узла вследствие повышения давления является скорее закономерностью, чем осложнением.

Патогистологические процессы в ткани узла и неизмененной ЩЖ в ближайшие сроки после склеротерапии этанолом подробно описаны в литературе [3,12,19,115].

Зона асептического некроза с кровоизлияниями формируется и отграничивается к 7 суткам после инъекции спирта.

Организация некроза ткани происходит с формированием участка воспаления, обильной васкуляризацией, источником которой является окружающая ткань.

В зависимости от объема введенного спирта и строения узла, размеры участка некроза и воспаления могут быть различными. Плотные структуры (капсула, стромальные компоненты) существенно изменяют направление распространения раствора. Высокую эффективность склерозирования кист определяют не только барьерные свойства капсулы. Известно, что высокое тканевое давление (более 240 мм. вод. ст.) является их дифференциальным признаком, отличая кисты от других УЗЩЖ [6,72]. После эвакуации содержимого происходит значительное снижение давления в полости, уменьшается давление на окружающую ткань.

В отдаленные сроки после введения спирта, в ткани узла отмечают склероз, кровоизлияния, кальцификацию.

Участки склероза в некоторых случаях распространяются на перинодулярную зону. При склерозировании, как и при хирургическом лечении МУЗ, необходимо учитывать наличие пролиферации ткани узла и окружающей, внешне неизмененной ткани. L.Pomorski et al. (2001) после выполнения склеротерапии, в 6,4% случаев в окружающей узел ткани обнаружили рост узлов [157]. Пролиферация ткани ЩЖ после склеротерапии может рассматриваться как адаптационно-приспособительный процесс, связанный с компонентами стромы, перестройкой перифолликулярных капилляров.

Среди основных клинических критериев эффективности склеротерапии доминируют ультразвуковые признаки уменьшения объема узла (не менее чем на 50%), отсутствие признаков гипотиреоза, поражения паращитовидных желез, возвратного нерва [3,19].

Ю.К.Александров (1998), используя УЗИ с допплерографией, приводит следующую динамику строения узлов после склерозирования: через 3 месяца отмечено уменьшение линейных размеров на 42,9%, через 6 мес. - на 60,7%, через 12 мес. - на 82,3%. Значение процедуры, в случае преобладания жидкостного компонента в кистозных узлах, связано с аспирацией содержимого и подавлением секреции эпителиальными клетками оболочки. Успех склеротерапии также определяют тщательный отбор пациентов и выполнение оптимального объема диагностических мероприятий, правильный расчет количества вводимого спирта. Оценку эффективности лечения автор рекомендует проводить с учетом формы УЗЩЖ: при кистах она была наибольшей - 96%, при аденомах - 80%, при коллоидном зобе - 68% [3].

Ультразвуковые признаки уменьшения размеров узлов после склеротерапии развиваются постепенно, причем контроль за репаративными изменениями при помощи УЗИ представляется наиболее удобным: магнито-резонансная томография, спустя 1 месяц после процедуры, не позволила F.Sardanelli et al. (1997) выявить признаки, которые, по данным УЗИ, появляются гораздо раньше [162].

Наиболее оптимистичные прогнозы в отношении склерозирования, предполагают снижение количества операций по поводу токсического МУЗ. Вполне приемлемой ее можно считать у беременных до родоразрешения и возможности проведения планового хирургического лечения.

M.Zingrillo et al. (1999) видят в склеротерапии вспомогательный метод, позволяющий улучшить результаты терапии тиреоидной автономии изотопами йода [174,175].

Необходимо признать, что отмеченные признаки эффективности малоинвазивных методов не являются значимыми с онкологических позиций. Это требует проведения динамического цитологического контроля, который обычно не используется при наблюдении больных УЗЩЖ.

Расширение возможностей прогнозирования развития заболевания, мы считаем важной задачей не только при установлении диагноза, выборе тактики, но и на этапе консервативного или малоинвазивного лечения, которое, по мнению A.Hannemann, "является методом, широко применяемым некоторыми клиниками" [56].

Усовершенствованию инъекционных и других методов малоинвазивного лечения способствует накопление отрицательной информации о гормонотерапии узлового зоба [30,35,37,51,54,77,85,93,144,152, 158]. Гормонотерапией ограничено и консервативное лечение больных после проведения деструкции узлов [116,139].

Введение лекарственных препаратов в ткань ЩЖ применялось в различных вариантах: инъекции глюкокортикоидов в ткань и субкапсулярно при тиреоидитах [58,86,155,173], инъекции тетрациклина и его производных (доксициклин, миноциклин) [111,130,131,147], стрептококковой суспензии, используемой при лечении опухолей (ОК-432)[120,141], тромбовара [8], гипертонического раствора натрия хлорида [112] и пр.

Противовоспалительный и антитоксический эффекты кортикостероидов могут быть связаны со стабилизацией мембран лизосом, снижением проницаемости эндотелия капилляров и миграции тучных клеток [33]. Кроме противовоспалительного, необходимо отметить их иммуномодулирующее действие: способность подавлять синтез провоспалительных цитокинов, металлопротеидов, ингибировать активность фосфолипазы А2. Особенностью, обеспечивающей длительность действия и глубину проникновения, является фагоцитоз микронизированных или микрокристаллических частиц нерастворимых солей этих препаратов [88].

Инъекции других препаратов, не всегда позволяющие получить выраженные деструктивные процессы, редко ассоциируются с малоинвазивным хирургическим лечением.

Применение гипохлорита натрия в лечении хирургических больных хорошо изучено [87]. А.А.Ольшанецкий с соавт.

(2000) считают перспективным применение гипохлорита натрия для лечения кист печени, являющегося хорошим переносчиком активного кислорода [64]. Эффект обусловлен механическим очищением полости, местным антиоксидантным и бактерицидным действием, а также общим детоксикационным эффектом из-за резорбции части раствора. Сообщений об использовании гипохлорита натрия при лечении патологии ЩЖ в литературе нами не обнаружено.

Изучение результатов применения препаратов, обладающих противовоспалительным, некролитическим и антисептическим действием (дипроспан, гипохлорит натрия 0,06% и спирт этиловый 96%), может позволить расширить арсенал малоинвазивных методов, особенно на догоспитальном этапе лечения. В выборе лекарственных препаратов принципиальной является возможность их оптимального сочетания. Дипроспан, в отличие от других препаратов кортикостероидного ряда, является микронизированной суспензией, что обусловливает лучшую его кинетику в ткани и безболезненность при введении. Введение дипроспана не требует местной анестезии, что позволяет существенно уменьшить суммарный вводимый объем, а также характеризуется длительным (до 3 недель) действием.

В опытах на 30 беспородных собаках разного пола в возрасте от 6 мес. до 1 года, под общей анестезией (кетамин 5%-0,1 мл/кг и рометар 2%-0,1 мл/кг.) в ткань обеих долей ЩЖ, после их выделения, вводили 96% этиловый спирт, 0,06% раствор натрия гипохлорита и 1,25 мг дипроспана. Контролем служили собаки, которым в ЩЖ вводили физиологический раствор NaCl (таблица 14).

Таблица 14 Распределение животных по срокам наблюдения Группы и количество животных 1 группа группа - 3 группа - 4 группа Сроки введение введение введение введение наблюдения физрасдипроспана спирта гипохлорита твора 7 суток 1 2 1 2 15 суток 1 2 1 2 30 суток 1 2 1 2 2 месяца 1 2 1 2 3 месяца 1 2 1 2

Всего:

30 собак Средние размеры доли щитовидной железы собак составили 1х0,5х1 см. (0,2 см), объем, определяемый по формуле эллипса вращения - 0,24 см3 (0,11 - 0,4 см3). Объем вводимого раствора, после расчета объема доли, выбирали в соотношении 1:2 - 1:3. Инъекции в ткань ЩЖ производили иглой G23-25 при помощи инсулинового шприца. Причем меньшая часть раствора оставалась в глубине ткани, большая часть вводимого препарата распространялась субкапсулярно. Очевидно, это может быть следствием особенностей строения ЩЖ собаки, существенно отличающегося от строения ЩЖ человека.

Выбор сроков выведения животных из опыта был обусловлен задачей эксперимента: сравнение результатов деструктивного действия препаратов, оценка состояния окружающих зону введения участков ткани в период преобладания деструкции (до 7 суток) и организации рубца (15 - 30 суток), а также воспалительные изменения в отдаленные сроки (до 3 мес.). Учитывая сложность формирования биологической модели узлообразования, мы не проводили дальнейших наблюдений. Выведение животных осуществляли путем повторного оперативного вмешательства под наркозом, во время которого удаляли обе доли щитовидной железы. В дальнейшем, рацион животных включал ЩЖ крупного рогатого скота и заместительные дозы тиреоидина. Мы не использовали эвтаназию экспериментальных животных.

Фиксация препаратов осуществлялась в жидкости Карнуа, окраска - гематоксилином и эозином и по ван Гизону. При описании гистологических препаратов, проводили полуколичественный анализ строения ткани ЩЖ в каждой из групп эксперимента. Выделяли наиболее значимые признаки строения ткани органа, с указанием их градации по 4-бальной шкале (0 - 1+-2+-3+) [96]. Гистологические исследования проведены в лаборатории патоморфологии НИЦ «Экологическая медицина» (заведующий – д.м.н., профессор А.Е.Лазько). Анализ результатов проводился при помощи t-критерия Стьюдента (двусторонний tтест) в MS Excel 97.

Через 7 суток после инъекции этилового спирта, наблюдался выраженный отек ткани ЩЖ с клеточной инфильтрацией стромы, преобладали нейтрофильные лейкоциты, очаговые лимфоидные инфильтраты, гистиоциты. Гиперемия определялась в участках, близких к точке введения раствора, где определялись кровоизлияния и кровенапонение сосудов. Эпителиальные компоненты характеризовались разнообразием А-клеток, с преобладанием кубических и неправильной формы элементов, признаками десквамации эпителия, дегенеративными изменениями ядер и цитоплазмы тиреоцитов. На фоне ацинарных структур, отчетливо выделялись мелкие фолликулы (рис.10).

Рис. 10. Микрофото: ткань щитовидной железы через 7 суток после инъекции этилового спирта (окраска гематоксилином и эозином, Х 140) На 7 сутки после инъекции гипохлорита натрия 0,06%, гистологические изменения носили похожий характер. Однако обращали внимание более выраженный отек, гиперемия, как артерий, так и других сосудов, очаговая лимфоидная инфильтрация была более значительной, отмечалось формирование лимфоидных фолликулов в зоне инъекции гипохлорита, очаговые кровоизлияния, участки некроза и детрит. Более выраженными, чем при инъекции этанола, были изменения эпителия ЩЖ: клеточный полиморфизм с дегенерацией ядер и цитоплазмы, десквамацией эпителия, разнообразием фолликулов, с преобладанием мелких форм.

Встречались В-клетки (рис.11).

Рис. 11.

Микрофото: ткань щитовидной железы через 7 суток после инъекции гипохлорита натрия 0,06% (окраска гематоксилином и эозином, Х 140) Гистологические изменения после введения физиологического раствора натрия хлорида, на 7 сутки, имели сходные, однако, более равномерные явления повреждения стромы:

лейкоцитарная инфильтрация с очаговой лимфоидной инфильтрацией, кровенаполнение артерий, вен, капилляров, очаговые кровоизлияния. Отмечено преобладание ацинарных железистых структур, полиморфизм фолликулов, Аклеток. Явления дегенерации эпителия при введении физраствора были менее выраженными, чем в предыдущих группах.

Введение дипроспана в ткань ЩЖ на 7 сутки в эксперименте обладает наименьшими деструктивными последствиями. Слабо выраженное, по сравнению с предыдущими группами, кровенаполнение сосудов, единичные кровоизлияния, детрит и участки некроза ткани. Преобладание нейтрофильных инфильтратов и гистиоцитов. Эпителиальный компонент содержал разнообразные А-клетки, с преобладанием крупных фолликулов, тубулярных железистых структур, цилиндрических и кубических клеток (рис.12).

Рис. 12. Микрофото: ткань щитовидной железы через 7 суток после инъекции дипроспана (окраска гематоксилином и эозином, Х 140) На 15 сутки после введения спирта, в строме ЩЖ увеличивалась площадь диффузной лимфоидной инфильтрации, сохранялись очаговые инфильтраты, единичные фолликулы. Снижение кровенаполнения сопровождалось гиалинозом стенок сосудов, гиалинозом и очаговым фиброзом стромы. Площадь, занятая некротическими участками, не увеличивалась, появлялись единичные участки скопления гемосидерина. В эпителиальном компоненте обращает на себя внимание полиморфизм фолликулов с преобладанием мелких фолликулов, разнообразие А-клеток (рис.13).

Рис. 13. Микрофото: ткань щитовидной железы через 15 суток после инъекции спирта (окраска по Ван Гизону, Х 140) 15 сутки после введения гипохлорита характеризуются умеренным кровенаполнением сосудов с явлениями венозной гиперемии, деструктивные процессы, по сравнению с предыдущей группой, выражены менее, сохраняются очаговые лимфоидные инфильтраты. Явления полиморфизма фолликулов и клеток эпителия, с равными долями мелких и средних фолликулов (рис.14).

Рис. 14. Микрофото: ткань щитовидной железы через 15 суток после инъекции гипохлорита натрия 0,06% (окраска по Ван Гизону, Х 140) Через 15 суток после инъекции физраствора, в отличие от неизмененной ткани ЩЖ, - очаговая лимфоидная инфильтрация, артериальная гиперемия. Среди фолликулов, на фоне менее выраженного, чем на 7 сутки, полиморфизма, доминируют фолликулы средних размеров. Клетки - цилиндрические и кубические.

После инъекции дипроспана, на 15-е сутки меньше, чем в предыдущих группах, разнообразия в строении стромы.

Хотя можно обнаружить практически все вышеописанные признаки, но их распространенность, за исключением нейтрофильной реакции, незначительна. Эпителий содержит преимущественно средние фолликулы, более однородные по строению (рис.15).

Через 30 суток после введения этилового спирта, деструктивные изменения в ткани ЩЖ несколько уменьшаются, но имеются выраженные воспалительные изменения: в зоне инъекции и прилежащих участках ткани преобладает диффузная лимфоидная инфильтрация, формируются фолликулы, очаговые лимфоидные инфильтраты распространяются далеко от места инъекции, встречаются зрелые плазмоциты.

Клеточная реакция отчетливо меняется по лимфоидному типу. Отмечен гиалиноз стенок сосудов, стромы, участки фиброза соответствуют зоне инъекции, распространяясь по диффузному типу по периферии. Капсула утолщена, в ткани увеличивается количество глыбок гемосидерина.

Выражен полиморфизм фолликулов, встречаются папиллярные структуры, причем не только в зоне инъекции, но и вокруг нее, признаки межфолликулярной пролиферации подушечки Сандерсона". Несколько менее выражены явления десквамации, на фоне разнообразных форм А-клеток (рис.16).

Рис. 15. Микрофото: ткань щитовидной железы через 15 суток после инъекции дипроспана (окраска по Ван Гизону, Х 140) Рис. 16. Микрофото: ткань щитовидной железы через 30 суток после инъекции спирта (окраска по Ван Гизону, Х 140) Похожими выглядят гистологические особенности ЩЖ через 30 суток после инъекции гипохлорита. Особенно выражено сходство в лимфоидной инфильтрации стромы по диффузному типу. Участку введения препарата соответствует очаговый фиброз. Границы последнего несколько размыты, и не столь четки. В периферических участках сохраняется очаговая лимфоидная инфильтрация, однако, детрит, некрозы, как и в предыдущей группе, практически не встречаются. Несколько менее выражены явления гиалиноза стромы. Эпителий содержит преимущественно кубические клетки, более однороден по форме, содержит ацинарные структуры. Встречаются "подушечки Сандерсона", мелкие фолликулы (рис.17).

Рис. 17. Микрофото: ткань щитовидной железы через 30 суток после инъекции гипохлорита натрия 0,06% (окраска по Ван Гизону, Х 140) После введения физраствора, на 30 сутки строение ткани ЩЖ отличается значительно меньшими, чем в предыдущих случаях, изменениями. Очаги лимфоидной инфильтрации, единичные гиперемированные участки ткани, больше за счет капиллярного звена, несколько утолщена капсула в зоне инъекции. Преобладают кубические тиреоциты, ацинарные структуры.

В группе, где применяли дипроспан, на 30 сутки практически не выражена лимфоидная воспалительная реакция.

Более однородным представляется и эпителиальный компонент (рис.18).

Рис. 18. Микрофото: ткань щитовидной железы через 30 суток после инъекции дипроспана (окраска по Ван Гизону, Х 140) Через 2 и 3 месяца после инъекции спирта, описанные признаки лимфоидной инфильтрации несколько уменьшаются, в основном, за счет окружающей зону инъекции ткани, а также уменьшения числа зрелых плазмоцитов. Преобладают мелкие фолликулы, клеточный полиморфизм уменьшается. Обращает внимание распространение числа мелких фолликулов и явлений интерфолликулярной пролиферации на окружающие зону инъекции участки ткани (рис.19).

Рис. 19. Микрофото: ткань щитовидной железы через 3 месяца после инъекции спирта (окраска по Ван Гизону, Х 140) После инъекции гипохлорита, через 2 и 3 месяца, наблюдаются аналогичные явления, с тенденцией к формированию лимфоидных фолликулов в прилежащей к зоне инъекции ткани. Преобладают кубические и цилиндрические клетки, ацинарные структуры. Явления пролиферации в межфолликулярной зоне преобладают в зоне инъекции (рис.20).

Рис. 20. Микрофото: ткань щитовидной железы через 3 месяца после инъекции гипохлорита натрия 0,06% (окраска по Ван Гизону, Х 140) Инъекция физраствора в ткань щитовидной железы, через 2 и 3 месяца, проявляется единичными признаками хронического воспаления в форме умеренной гиперемии, лимфоидной инфильтрации без четко обозначенных фолликулярных скоплений. Полиморфизм в строении эпителиального компонента, сопровождается менее распространенными признаками пролиферации, сконцентрированными, в основном, в зоне инъекции.

–  –  –

Учитывая экспериментальный характер полученных данных, оценка пролиферации ткани ЩЖ после склерозирования требует более длительных наблюдений. Наши предположения о возможном клиническом эффекте ограничиваются различиями в видовых особенностях ЩЖ. Несмотря на это, полученные в эксперименте данные, послужили поводом для применения их в клинической практике.

–  –  –

Кортикостероидный препарат "Дипроспан" (5 мг в 1 мл суспензии) вначале применяли при псевдоузловой форме АИТ, подтвержденного цитологическим исследованием и исследованием титра А-ТПО антител (7 больных - на курс по 2 инъекции в узел с интервалом 10-14 дней) (III группа).

В последующем показания для применения дипроспана были расширены: у ряда больных I группы, его использовали для введения в узлы с преобладанием кистозного компонента при второй инъекции (всего - 2 инъекции) (7 больных), в случае развития признаков воспаления, сопровождавшимся увеличением объема узла после первой инъекции спирта (9 больных - узлы с преобладанием тканевого компонента). Всего в I группе было 62 больных.

У 8 больных с кистозно-трансформированными узлами, где преобладал кистозный компонент (II группа), нами использован гипохлорит натрия 0,06%, по схеме, применявшейся в I группе. У этих больных выполнено по 1-2 инъекции с интервалом 7-10 суток.

При введении спирта и гипохлорита натрия, большинство пациентов отмечали преходящие болевые ощущения и явления дискомфорта, самостоятельно исчезавшие в течение 1-2 часов. При инъекции дипроспана, подобные субъективные ощущения больными практически не отмечались. В 1 случае в течение ближайших 6-12 часов после инъекции спирта, отмечались явления, сходные с тетанией, однако, во время процедуры, его внеорганного распространения на экране не наблюдалось. Это позволило нам считать, что осложнений, связанных с распространением препаратов за пределы железы не было. В 1 случае отметили значительное (более 50%) увеличение размеров узла объемом 4,5 см3, преходящие признаки усиления шейного дискомфорта. В 9 случаях, при сохраняющихся признаках шейного дискомфорта, локальной болезненности в проекции ЩЖ после выполнения первой инъекции, во время второй процедуры использовали инъекции дипроспана.

Положительный субъективный эффект после введения дипроспана, можно связывать с противовоспалительным действием, наступающим сразу после введения, и сохраняющимся в течение 10-14 суток - за это время уменьшаются объемы узла и окружающей его ткани ЩЖ. Регрессионный анализ показал, что между объемом доли ЩЖ и узлов до и после инъекций дипроспана существует сильная положительная корреляционная связь (таблица 17).

Таблица 17 Результаты регрессионного анализа колебаний значений объема узлов и долей щитовидной железы Показатели Объем узлов Объем долей КК 0,69 0,91 r2 0,47 0,83 F 12,58 67,18 Р 0,003 0,001 В 84% случаев малоинвазивного лечения, проведенного с учетом особенностей строения узлов и динамики состояния окружающей ткани ЩЖ, мы отмечали положительный результат (таблица 18).

Самыми благоприятными представляются результаты лечения больных кистами (16 положительных результатов из 18 - 88,9%) и узлами с кистозной дегенерацией, когда преобладает жидкостный компонент (28 из 30 - 90%). Менее удачны результаты лечения больных УЗЩЖ с преобладанием тканевого компонента (15 из 19 случаев - 78,9%).

–  –  –

Необходимо отметить, что отбор пациентов для инъекционного лечения производился согласно общепринятым критериям, когда объем узла не превышает 5-5,5 см3.

По нашим наблюдениям, такие узлы крайне редко способствуют формированию признаков компрессии. Однако, сразу после пункции и эвакуации содержимого, независимо от дальнейших особенностей процедуры, все пациенты обращали внимание на значительное уменьшение шейного дискомфорта. В таких случаях, при УЗИ с доплерографией, мы отмечали формирование равномерного распределения сосудов в ткани ЩЖ, окружающей узел и снижение плотности сосудистой сети, приближаясь к нормальной ткани ЩЖ.

* ЭС – этиловый спирт 96%, ДПС – дипроспан, ТПБ - тонкоигольная пункционная биопсия без введения препаратов, ГХ – гипохлорит.

В случаях, когда ТПБ выполняли без введения в ткань лекарственных средств (6 больных), эвакуировали "свежую" кровь, заживление полости происходило в те же сроки, что и после введения этанола. Это позволяет предполагать значение особенностей структурных изменений ткани и динамики процессов заживления, изменения кровообращения, учет колебаний давления в полости после эвакуации содержимого и др. Больные находятся под наблюдением в течение 5 лет. Не отмечено неблагоприятных отдаленных результатов: 16% неудовлетворительных результатов отмечены в течение ближайших 6 мес. Их причиной, по нашему мнению, могут быть особенности строения ткани ЩЖ и узла. В ряде случаев, затруднительным было выявление признаков аденоматозной трансформации стенки узла, а также, прогнозирование развития воспаления и пролиферации в узле и окружающей ткани ЩЖ.

Нежелательность склерозирующих методов лечения больных солидным типом узла очевидна. Рекомендуя малоинвазивное лечение пациентам "сложными кистами", в которых имеется тканевой компонент, мы старались ориентироваться на результаты цитологического исследования. Получив заключение о возможности опухолевой трансформации, рекомендовали оперативное лечение.

Больной З. 49 лет обратился в медицинский центр АГМА в июле 2000 г. В 1998 году в другом лечебном учреждении ему была выполнена гемитиреоидэктомия слева по поводу аденомы. При обследовании, в правой доле щитовидной железы обнаружена киста диаметром 2 см (рис.22). После эвакуации содержимого размеры кисты изменились незначительно, появились контуры тканевого компонента, который пунктирован отдельно.

Цитологическое исследование пунктата – кистозное содержимое, пролиферация фоликулярного эпителия, атипия? Диагноз:

опухоль щитовидной железы? Больному произведена тиреоидэктомия. Гистологическое исследование - папиллярный рак.

Рис. 22. Ультрасонограмма больного З. 50 лет, вид после эвакуации содержимого кистозной полости – определяется тканевой компонент.

Диагноз: «опухоль ЩЖ?» (описание в тексте).

В случае неоднозначных результатов диагностического поиска, при отборе больных может быть использована ЛДФ. В качестве примера, приводим следующее наблюдение.

Больная М. 64 лет обратилась в медицинский центр АГМА с жалобами на ощущение сдавления в области шеи в течение последних 5 месяцев. При обследовании обнаружена сложная киста диаметром 2,5 см. с тканевым компонентом, усиление периферического кровотока. Цитологическое исследование пунктата тканевого компонента единичные клетки фолликулярного эпителия в состоянии дистрофии. Кистозный компонент содержал бурую жидкость без клеточных элементов. ЛДФ - повышение активных механизмов модуляции кровотока, снижение ИЭМ воспаление? Проведен курс склеротерапии с положительным эффектом. Наблюдение в течение 2,5 лет - признаков повторного образования узла не выявлено.

Процесс заживления полости, происходит по принципу "вторичного натяжения". Причем значение остаточной жидкости и экссудата, образующегося после химического ожога вводимым препаратом, может быть различным – способствовать формированию сращений между стенками полости и дальнейшему регенераторному процессу и, в случае превышения внутриполостного давления, разобщать стенки полости и препятствовать заживлению.

Косвенным подтверждением нашего предположения служит увеличение вязкости эвакуируемой жидкости при повторной пункции, а также быстрое уменьшение размеров полости в случае наличия тонкой капсулы.

Вязкий коллоид "простых" кист, который не всегда возможно аспирировать, является препятствием для заживления полости, даже после обработки спиртом или гипохлоритом. Признаком коллоидной кисты является «светящаяся точка», соответствующая зоне скопления вязкого коллоидного содержимого (рис.23).

Рис. 23. Ультрасонограмма больной П., 43 лет. Диагноз - коллоидная киста щитовидной железы; "светящаяся точка" в полости кисты.

При полноценной эвакуации содержимого, на экране УЗ-сканнера видно уменьшение объема полости (более 50% от первоначального объема), причем тем больше, чем менее выражена толщина капсулы узла. Динамику размеров узла сразу после аспирации, можно считать ближайшим прогностическим признаком эффективности процедуры. В последующем, среди пациентов, у которых сразу после пункции и эвакуации спирта происходило уменьшение размеров первичной полости "простой" кисты, наблюдали полноценное стойкое уменьшение или, чаще, полное исчезновение узла, независимо от его размеров.

На рис. 24, 25 и 26 приведены ультрасонограммы больной Л. 40 лет, которой проведен курс склеротерапии кисты 3,25 см3 (диаметр 2,5 см.) из 2 инъекций. После первой процедуры отмечено уменьшение объема кисты до 1,5 см3.

Через 6 мес. - полное заживление полости. Больная наблюдается в течение 1,5 лет - признаки заболевания отсутствуют.

–  –  –

Особенности строения капсулы кистозного узла и пристеночного тканевого компонента не всегда возможно оценить до эвакуации содержимого. Поэтому проведение ТПБ для санации способствует дифференциальной диагностике УЗЩЖ: декомпрессия кистозной полости, противовоспалительный эффект лечения и возможность динамического наблюдения улучшают эффективность поиска признаков опухолевого роста. Как показали результаты наблюдений, аденоматозный тип трансформации кисты (кистозная дегенерация аденомы?) менее всего подвержен изменениям объема, даже при использовании кортикостероидов. Для иллюстрации приводим следующее наблюдение.

Больная И. 14 лет направлена онкологом детской поликлиники в медицинский центр АГМА с диагнозом "Киста правой доли щитовидной железы" для проведения склеротерапии. При УЗИ, в правой доле обнаружен неоднородный узел, объемом 7,28 см3, зона кистозной дегенерации см3. Цитологическое исследование - кистозное содержимое. После эвакуации содержимого, суммарный объем узла - 4,8 см3. Вторая процедура - введение дипроспана в полость кисты - через 7 дней. В течение 1 месяца, при полном закрытии полости, не отмечено изменений общего объема узла (рис.27). Учитывая отсутствие положительного эффекта, через 6 мес., больная была оперирована - выполнена гемитиреоидэктомия с удалением перешейка.

Гистологическое исследование - макрофолликулярная аденома щитовидной железы с выраженной лимфоидной и макрофагальной инфильтрацией.

Рис. 27. Ультрасонограмма больной И.,14 лет, 1 месяц после СТЭ.

Описание в тексте.

Мы отмечали случаи повторного образования «узлов» в окружающей ткани щитовидной железы после склерозирования. У 3 больных с выраженным тканевым компонентом кистозно-дегенеративного узла, а также при лечении одиночного коллоидного узла (1 больной) и псевдоузловой формы АИТ (1 больной), этот факт послужил причиной дальнейшего хирургического лечения (всего - 5 больных). У больных, которым после СТЭ вводили дипроспан, подобные явления не отмечались. Значение воспаления в патогенезе УЗЩЖ предполагается и при заживлении участка деструкции в полости узла, и при распространении вводимых лекарственных средств на окружающую ткань. Случаи купирования гиперергической реакции на введение спирта после инъекции дипроспана являются тому подтверждением. Инъекции кортикостероидов могут использоваться как при развитии признаков воспаления, так и с превентивной целью после пункции с введением спирта или гипохлорита. Оптимальным сроком для этого, учитывая собственные и литературные данные, можно считать 7 сутки после первой инъекции.

Как и Ю.К.Александров (1998) [3], мы не считаем, что "подострый тиреоидит" является неизбежным осложнением склеротерапии. Ожог тканей и последующая деструкция предполагаются самой методикой.

Между воспалением ЩЖ после введения спирта и подострым тиреоидитом существуют различия в механизме повреждения ткани:

химический фактор в первом, и инфекционный - во втором случае.

Распространение спирта за пределы капсулы узла, с развитием выраженных рубцовых изменений ткани - одна из возможных причин стимуляции пролиферативных изменений в окружающей ткани. Не исключается стимуляция роста ранее существовавших микроскопических очагов пролиферации и аденоматозной трансформации, сходная с послеоперационным «рецидивом» многоузлового зоба.

С целью уменьшения травмы ткани, окружающей узел, может быть полезным использование гипохлорита натрия, быстро теряющего окислительные свойства при выделении атомарного кислорода. При введении гипохлорита развивается повреждение тканей, однако, его повреждающие свойства уступают спирту. Это определяет показания к введению гипохлорита - наличие тканевого компонента в кистозном узле, необходимость ограничения зоны воздействия препарата строго патологическим очагом и предотвращение повреждения окружающей ткани. Повреждение ткани исключительно в зоне инъекции гипохлорита особенно эффективно при лечении многокамерных кистозных узлов. Независимо от распространения зоны повреждения тканей ЩЖ, дополнение инъекций склерозантов препаратами с противовоспалительными свойствами следует рассматривать как одну из возможностей уменьшения перифокального воспаления.

Необходимо правильно рассчитывать объем вводимых растворов и контролировать ход инъекции на экране сканнера. Ввиду высокого давления в полости, объем эвакуированного содержимого не всегда соответствует объему узла, поэтому, лучше пользоваться расчетными значениями. Уменьшение объема узла, чаще всего, совпадает с уменьшением ощущения дискомфорта. Однако подобная динамика не может служить критерием эффективности лечения: к "малым" узлам, по-прежнему, сохраняется "онкологическая настороженность". При локализации узла на задне-боковой поверхности доли ЩЖ, у некоторых больных, ощущения дискомфорта после декомпрессии полости сохраняются. Декомпрессия и санация полости может рассматриваться как еще один положительный эффект, способствующий уменьшению размеров узла и пролиферации соединительной ткани. Это предположение подтверждают данные DelPrete S. et al., (1995), получивших положительные результаты лечения кист объемом более 40 мл.

Отдаленный результат малоинвазивного лечения удовлетворителен при исчезновении признаков первичного узла, отсутствии его клинических проявлений (дискомфорт, «пальпируемость» и т.д.), значительном уменьшении определяемых при УЗИ размеров и отдельных «опухолевых» характеристик узла (неоднородность, гипоэхогенность и др.). Образование узлов в окружающей ткани мы относим к неблагоприятным исходам. Весьма ограниченными считаем показания к инъекционному лечению при наличии гипоэхогенных и неоднородных по строению узлов без признаков кистозной дегенерации. Сложности цитологической диагностики "опухолеподобных" поражений всегда оставляют место для сомнений в справедливости диагноза, а аденоматозная трансформация не всегда соответствует ограниченному участку ткани, что может являться одной из причин патологической пролиферации окружающей узел ткани.

Возможность проведения малоинвазивного лечения у больных с впервые выявленными УЗЩЖ в наших наблюдениях составила 11% (77 больных из 706). Мы рассматриваем ТПБ и малоинвазивное лечение как дополнительный комплекс мероприятий, объединяемых с целью выявления структурных особенностей ткани ЩЖ в рамках «активного» подхода к выявлению опухолевых процессов.

Глава 6. Хирургическое лечение узлового зоба.

Причиной расхождения результатов предоперационного цитологического исследования, интраоперационной экспресс-биопсии и планового гистологического исследования называют структурную неоднородность УЗЩЖ.

A.Jarlov (2000) признает, что диагностика УЗЩЖ не сводится только к инструментальным исследованием - велика роль "человеческого фактора" [140]. Тактику лечения больных определяют не только морфологические, но и клинические особенности заболевания.

C.Wang, L.M.Crapo (1997) считают, что "клиническую значимость приобретают абсолютное меньшинство "малых" узлов, поскольку распространенность клинически значимого РЩЖ составляет всего около 2,5 случаев на одну тысячу населения" [171]. "Активный поиск и лечение оккультных раков щитовидной железы связан со значительными финансовыми затратами и необоснованной инвалидизацией пациентов" (A.Belfiore et al., 2001) [114].

С подобными тезисами сложно согласиться. Необходимо учитывать неоднородность РЩЖ, возможность его сочетания с разнообразными заболеваниями ЩЖ, данные о строении "малых" раков, а также не вполне понятные критерии “активности” поиска - отсутствуют серийные катамнестические исследования. "Инвалидизацию", связанную с удалением функционально активной ткани ЩЖ при подтвержденном цитологическим исследованием опухолевом росте, и необходимость длительного, иногда пожизненного, использования гормонов, скорее следует рассматривать как неизбежную альтернативу отрицательных последствий "естественного течения" опухолевого процесса, и более целесообразно сравнение качества жизни этих пациентов с ее продолжительностью и показателями смертности.

Смертность в отдаленном послеоперационном периоде при РЩЖ (свыше 5-10 лет) варьирует от 10% при высокодифференцированном раке, до 50% при медуллярном раке, достигая 100% при анапластическом раке [114].

Продолжительность жизни пациентов более 5 лет, оперированных по поводу папиллярного РЩЖ, составляет около 90-95%, более 10 лет - 90%. У больных фолликулярным раком - 80% и 73%. Пятилетняя выживаемость больных солидным раком - 52%, 10-летняя - 38% [13,16,21,25,40,70, 81,102,118]. Не всегда причиной смерти является основное заболевание, что позволяет некоторым авторам, пренебрегая «клинической значимостью», сравнивать смертность от РЩЖ и инфаркта миокарда.

Более важной нам представляется "инвалидизация" и снижение качества жизни пациентов после выполнения не всегда оправданных, особенно повторных оперативных пособий. Хотя, авторы, располагающие большим количеством наблюдений, чаще занимают активную позицию в вопросах диагностики и хирургического лечения больных, как с одиночным узлом, так и МУЗ. Финансовые же затраты вряд ли корректно анализировать, исходя из данных зарубежных авторов.

Многообразие и сочетания различных вариантов трансформации ткани ЩЖ, часто рассматриваемые как «переходные» от «доброкачественных» к «злокачественным», сформировало традиционные подходы к дифференциальной диагностике. Возможность хирургического лечения «сомнительных» одиночных узлов и многоузловых поражений ЩЖ является основной парадигмой современного состояния данной проблемы.

При обследовании больных впервые выявленным УЗЩЖ мы проводили оценку клинических признаков, лабораторные исследования (определение концентрации ТТГ, по показаниям - свТ4 и А-ТПО), УЗИ, цветную или энергетическую допплерографию, УЗИ с ТПБ и цитологическим исследованием. Формирование групп больных, которым впоследствии рекомендовали и проводили малоинвазивное или хирургическое лечение, проводилось с учетом общеизвестных клинических признаков (таблица 19).

Таблица 19 Общая характеристика больных Методы лечения КоЭтапы личе- Консерва- ХирурМалоинвазивное ство тивное гическое 1 этап - обследование здоро- 3547 - - вых лиц 2 этап - специальное обсле- 706 262 77 367 дование 3 этап – хирургическое 367 - - 367 лечение Хирургическое лечение проведено 367 пациентам (клиника хирургических болезней педиатрического факультета Астраханской государственной медицинской академии, Астраханский областной клинический онкологический диспансер), среди которых возможность систематического наблюдения за отдаленными результатами в течение пятилетнего периода исследования была у 114 больных.



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина" Медицинский институт УТВЕР...»

«Футбольное тренерское образование в Германии. Возрастающая в последние десятилетия коммерциализация футбола обусловила появление в профессиональной области Тренер наряду с первоначальными обязанностями дополнительных разнообразных и требующих ответственности и компетентности требовани...»

«79 НАУЧНЫ Е ВЕДО М О СТИ С ерия М едицина. Ф арм ация. 2 0 1 2. № 4 (1 23 ). Выпуск 17/1 УДК 615 Л З :616.1:159.9-053.7 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ И ПСИКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ СИНДРОМА ДЕЗАДАПТАЦИИ ЛИЦ ЮНОШЕСКОГО ВОЗРАСТА О.В.СМОЛЬНЯК...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С ЮНОШЕСКИМ АРТРИТОМ С СИСТЕМНЫМ НАЧАЛОМ Главный внештатный...»

«ФГБОУ ВПО Иркутский Государственный Аграрный Университет им. А. А. Ежевского БИБЛИОТЕКА БЮЛЛЕТЕНЬ НОВЫХ ПОСТУПЛЕНИЙ за 2014 год ИРКУТСК 2014 Оглавление 1. Агрономический факультет 2. Инженерный факультет 3. Литература по гуманитарным и естественным наукам 4. Факультет Биотехнологии...»

«ГБОУ ВПО Дагестанстанская государственная медицинская академия МЗ РФ Умалатова Гюлает Энверовна Изучение возрастной динамики потери зубов у лиц с заболеваниями пародонта Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" ФАКУЛЬТЕТ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ Рабочая программа дисциплины "Анатомия животных" Направление по...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЛИМФОЛОГИИ В. В. Климонтов, Н. В. Тян, Г. С. Солдатова ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ: СТАНДАРТЫ ДИА...»

«Министерство сельского хозяйства Российской Федерации Департамент научно-технологической политики и образования ФГБОУ ВО "Красноярский государственный аграрный университет" Институт прикладной...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ М и н и с тр а П и н еви ч 2012 г. Р еги стр а ц и о н н ы й № 1 1 6 -0 8 1 2 МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЯ К ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ЛАЗЕРНОЙ ИРИДЭКТОМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНОЙ ЗАКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКО...»

«№ 4 (36), 2015 Медицинские науки. Клиническая медицина КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА УДК 617.7 А. А. Евсеева, А. Ю. Антропов ГЕНДЕРНЫЕ ОТЛИЧИЯ КОМОРБИДНОЙ НЕРВНОПСИХИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ КАТАРАКТОЙ Аннотация. Актуальность и ц...»

«1 Рабочая программа учебной дисциплины разработана на основе Федерального государственного образовательного стандарта среднего профессионального образования по специальности 33.02.01 Фармация Организация – разработчик: Медицинский колледж (структурное подразделение) ФГАОУ ВО "КФУ ИМ. В.И. ВЕР...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2011. № 16 (111). 119 Выпуск 15/1 _ УДК 616.31-085(075.8) ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ОТБЕЛИВАНИЯ ЗУБОВ О.И. ЩЕРБАЧЕНКО Правильное использование методики внутреннего отбелиД.Ю. ХАРИТОНОВ вания обеспечивает значительное улучшение цвета,...»

«mini-doctor.com Инструкция Диоксизоль-Дарница раствор по 50 г во флаконе (бан.) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Диоксизоль-Дарница раствор по 50 г во флаконе (бан.) Действующее вещество: Прочие антибакте...»

«Юрова Инна Юрьевна ЗДОРОВЬЕСБЕРЕЖЕНИЕ СЕЛЬСКОГО НАСЕЛЕНИЯ: МЕДИКО-СОЦИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ (НА МАТЕРИАЛАХ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ) 14.02.05 – социология медицины Диссертация на соискание ученой степени кандидата социологических наук На...»

«mini-doctor.com Инструкция Супервига таблетки, покрытые оболочкой, по 50 мг №4 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Супервига таблетки, покрытые оболочкой, по 50 мг №4 Действующее вещество: Силденафил Лекарственная форма: Таблетки Фармакотерапевтическая группа: Средства, применя...»

«mini-doctor.com Инструкция Цефотаксим-Фармекс порошок для приготовления раствора для инъекций по 250 мг во флаконе №1 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Цефотаксим-Фармекс порошок для приготовления раствора для ин...»

«ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ ПОСТАНОВЛЕНИЕ от 23 сентября 2016 г. N 689/33 О РЕОРГАНИЗАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОГО ПРИРОДНОГО ЗАКАЗНИКА ОБЛАСТНОГО ЗНАЧЕНИЯ ОЗЕРА НЕРСКОЕ, ДОЛГОЕ, КРУГЛОЕ И ИХ БЛИЖАЙШЕЕ ОКРУЖЕНИЕ В соответствии с Федеральным законом от 14.03.19...»

«Доктор Брайан Кинг Профессор и вице-председатель отделения психиатрии и поведенческих наук Директор Центра Seattle Children’s Autism Center Детская больница Вашингтонского университета в Сиэтле ...»

«ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН 2013, том 56, №8 БОТАНИКА УДК 581.4 Н.М.Сафаров АНАЛИЗ ЖИЗНЕННЫХ ФОРМ ФЛОРЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ПАМИРО-АЛАЯ Научно-исследовательская лаборатория охраны природы Комитета охраны окружающей среды при Правительстве Республики Таджикистан (Представлено академиком АН Республики Тадж...»

«Journal of Siberian Federal University. Engineering & Technologies 3 (2014 7) 251-262 ~~~ УДК 550.4 (479.25) Динамическая модель формирования магматических пород гарца И.К. Клиш, Р.г. геворкян* Ереванский государственный университет Республика Армения, Ереван-025, ул. А. Манукяна, 1 Received 22.05.2013, r...»

«№ 3 2014 г. 14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.728.3-018.3-089.87:613.72 КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СПОРТСМЕНОВ ВЫСОКОЙ КВАЛИФИКАЦИИ ПОСЛЕ АРТРОСКОПИЧЕСКОЙ МЕНИСКЭКТОМИИ Е. В. Тицкая, И. И. Антипова, Н. Г. Абдулкина, Л. В. Барабаш, О. В. Достовалова, Н....»

«САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.Г.ЧЕРНЫШЕВСКОГО Факультет нанои биомедицинских технологий Кафедра физики полупроводников С.А. Сергеев, А.И. Михайлов, Р.C. Сергеев, Э.Э. Гулманов, Е.В. Ленгерт "ИЗМЕРЕНИЕ ОСЛАБЛЕНИЯ И КОЭФФИЦИЕНТА СТОЯЧЕЙ ВОЛНЫ ПО НАПРЯЖЕНИЮ ЖИДКИХ ДИЭЛЕКТРИ...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2011. № 16 (111). 125 Выпуск 15/1 _ УДК 616.31-053.2 Д-503 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛИМФАДЕНИТА ЛИЦА И ШЕИ У ДЕТЕЙ А.С. ЗАБЕЛИН1 Проведена дифференциальная диагностика лимфаденита лица и шеи у детей (n=37) по данным ультразвукового исследоваИ.В....»

«Фармация и фармакология. 2014. № 1. УДК 615.32: 582.998.1.794.1`2 ПРИРОДНЫЕ ПОЛИАЦЕТИЛЕНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ. ОБЗОР НАЧАЛЬНОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЙ 2013 Насухова А.М.1, Коновалов Д.А.2 Дагестанский государственный университет, фитохимия Пятигорский медико-фармацевтичес...»

«Электронный научно-образовательный вестник Здоровье и образование в XXI Веке №8 2012г. (Т.14) РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЗУБНОЙ ПАСТЫ LACALUT BRILLIANT WHITE Грудянов А.И., Фролова О.А., Разживин Р.В., Овчар С.А. ЦНИИС и ЧЛХ Росмедехнологий, отделение пародонтологии...»

«Выпускается ISSN 2075-4108 ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ежеквартально № 2 (52) РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ Издается с 2001 г. 2013 г. НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ Материалы научно-практической УЧРЕДИТЕЛЬ ООО "Агентство Соланд" работы специалистов санитарно-эпидеМиологической службы ИЗДАТЕЛИ приМорское отделение национального Военно-м...»

«RUSSIAN Уведомление о правах работников Согласно Закону о накопленном времени пребывания на больничном (Закон об оплачиваемом отпуске по болезни) города Нью-Йорк (Earned Sick Time Act/Paid...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.