WWW.DOC.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Различные документы
 

«Беседа 3 Лимфоциты - бойцы системы высокоспецифичного приобретенного иммунитета 30 сентября 2015 г Дмитрий Владимирович Купраш Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта ...»

Межфакультетские учебные курсы МГУ - 2015/2016 учебный год

Беседы об иммунологии

vk.com/msu_immunology

Беседа 3

Лимфоциты - "бойцы" системы

высокоспецифичного приобретенного

иммунитета

30 сентября 2015 г

Дмитрий Владимирович Купраш

Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта РАН

Кафедра иммунологии биофака МГУ

kuprash@gmail.com

Контрольные вопросы

1. Отличительные черты приобретенного иммунитета.

2. Как связаны количество генов в геноме и необходимость клональной селекции лимфоцитов.

3. Развитие и отбор наивных лимфоцитов в первичных лимфоидных органах.

4. Вторичные лимфоидные органы и чем там заняты лимфоциты.

5. Молекулы MHCI. Презентация внутриклеточных белков Ткиллерам.

6. Молекулы MHCII. Презентация фрагментов патогенов Тхелперам.

7. Кросс-презентация внеклеточных антигенов на MHCI - механизм защиты от опухолей и некоторых инфекций.

8. Что требуется от Т-лимфоцита для прохождения положительной и отрицательной селекции.

9. Какие сигналы требуются для полноценной активации Тлимфоцита.

Иммунная система основана на иерархии постоянно обновляемых популяций специализированных клеток Стволовая кроветворная клетка Общий лимфоидный Общий миелоидный предшественник предшественник 1 (тучная клетка) Dendritic cell Иммунная система основана на иерархии постоянно обновляемых популяций специализированных клеток Стволовая кроветворная клетка Общий лимфоидный Общий миелоидный предшественник предшественник NK cell LTi cell (тучная клетка) T lymphocyte gdT, NKT ILC1 ILC2 ILC3 B lymphocyte B1, MZB "Innate-like lymphocytes" Dendritic cell Многие клетки лимфоидного происхождения выполняют функции, связанные с врожденным иммунитетом: поддержание равновесия с микробиотой, регуляция гомеостаза нормальных тканей, реакция на стресс Иммунная система основана на иерархии постоянно обновляемых популяций специализированных клеток

–  –  –

Алфавит ДНК состоит из 4 букв (Т - дезоксиТимидин, C – дезосксиЦитидин, G дезоксиГуанин, A - дезоксиАденозин), основная задача ДНК – сохранять наследственнную информацию в неприкосновеннности. При каждом делении клетка должна синтезировать полную копию всего генома, поэтому его размер не может неограниченно увеличиваться.

Диаметр двойной спирали ДНК – 2 нанометра. Длина ДНК, содержащейся в одной клетке (если все хромосомы вытянуть и выстроить друг за другом) – около 2 метров.

Геном состоит из генов – участков ДНК, кодирующих белки. Кодирование основано на 3-хбуквенном вырожденном алфавите (4*4*4=64 комбинациям нуклеотидов соответствует 20 аминокислот) – это называется «трансляция». В качестве промежуточного носителя информации синтезируется («транскрибируется») рибонуклеиновая кислота (РНК) – временная копия гена, пригодная для трансляции. Наличие в клетке РНК даннного гена является показателем его активности. Весь набор активных генов (и соответствующих им РНК) - «транскриптом» - отражает специализацию и функциональное состояние клетки.

–  –  –

На геном можно смотреть как на «поваренную книгу», содержащую гены - рецепты белков.

Количество этих рецептов не превышает 30 тысяч – «на всё про всё», включая структуру, ферменты, регуляцию, передачу сигнала и т.д. Самые большие семейства однотипных генов – гены рецепторов запаха и сигнальных ферментов киназ (по нескольку сотен штук каждое). Однако втиснуть в геном готовые рецепты для всех специфических иммунных структур – нереально. Лимфоцитам приходится нарушать центральную догму молекулярной биологии: из всего нескольких генов (правда, весьма больших и сложно устроенных) получать миллионы различных белковых продуктов.





10 мкм

–  –  –

Клетки иммунной системы намного крупнее большинства своих оппонентов. Внешняя клеточная мембрана представляет собой весьма прочную структуру, она надежно изолирует внутреннюю среду клетки и «без приказа» не пропускает практически ничего даже воду. Поэтому для передачи наружу или внутрь любых сигналов клетке необходимы специализированные, находящиеся в мембране белки – рецепторы.

Каждый такой рецептор кодируется своим геном. Управляя активностью гена, клетка контролирует появление на своей мембране соответствующего рецептора. Сигналом, активирующим рецептор, является связывание с ним лиганда - чаще всего (но не обязательно) другого белка, синтезируемого какой-то другой клеткой.

Цитокины - небольшие пептидные сигнальные (управляющие) молекулы, участвующие в биорегуляции, хеморегуляции и иммунорегуляции, которые секретируются неэндокринными клетками (в основном, иммунными) и оказывают местное воздействие на соседние клетки-мишени, взаимодействуя с рецепторами на их клеточной мембране.

На схеме показаны основные цитокины, управляющие кроветворением и дифференцировкой клеток иммунной системы.

Масштаб происходящих при иммунном ответе клеточных и молекулярных событий существенно отличается от того, что обычно изображают на схемах.

Лимфоцит 10 мкм

–  –  –

Приобретенный = адаптивный = специфический иммунитет включается при наличии в организме достаточного количества чужеродного «агента» и одновременной активации врожденного иммунитета (это означает, что агент был распознан как чужой, однако с его удалением врожденный иммунитет не справился).

Свойства приобретенного иммунитета:

- высокая специфичность

- способность к полному удалению патогена

- иммунологическая память

–  –  –

Костный мозг и тимус - первичные лимфоидные органы, своего рода "полицейская академия" для специализированных иммунных клеток. Их покидают так называемые наивные лимфоциты, уже снабженные "фотороботом" будущего преступника, но пока не имевшие возможности с ним встретиться.

–  –  –

В процессе иммунного ответа формируются долгоживущие клетки памяти. Это - опытные полицейские, готовые при встрече со своим старым знакомым обезвредить его быстро, эффективно и без лишнего шума.

–  –  –

Клетки памяти могут формироваться, по-видимому, из всех основных популяций лимфоцитов.

Сейчас активно исследуются популяции лимфоцитов, напоминающие клетки врожденного иммунитета ("innate-like lymphoid cells", ILC): NK, NKT, gdT, LTi, B1, MZB. Они относительно малочисленны и не определяются при стандартном анализе крови, но очень важны для эффективного взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета.

–  –  –

Из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью Клональная селекция лимфоцитов Из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью Аутореактивные лимфоциты удаляются в процессе клональной селекции Клональная селекция лимфоцитов Из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью Аутореактивные лимфоциты удаляются в процессе клональной селекции Лимфоциты, специфичные к чужеродным антигенам, активируются, пролиферируют и дифференцируются Постулаты теории клональной селекции

1. Каждый лимфоцит несет рецептор единственного типа и уникальной специфичности.

2. Высокоаффинное взаимодействие рецептора с чужеродной молекулой приводит к активации лимфоцита

3. Специфичность рецептора сохраняется в процессе пролиферации и дифференцировки

4. Лимфоциты с рецепторами, специфичными к собственным антигенам, удаляются на ранней стадии дифференцировки Антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов (структурная схема)

–  –  –

Т-клетки узнают линейные пептидные эпитопы, которые могут находиться в любой части молекулы белка, не обязательно на поверхности Антигенный пептид образуется в ходе протеолитического расщепления молекулы белка Пептид представляется на поверхности клетки в комплексе с молекулой MHC (у мышей, "major histocompatibility complex", произносится "эм-эйч-си". У человека называется HLA ("human leukocyte antigen"), произносится "эйч-эл-эй") Именно такой комплекс и является лигандом для TCR.

Ко-рецепторы Т-лимфоцитов, CD4 и CD8, связываются с MHC разных классов Антиген-презентирующая Клетка-мишень клетка

–  –  –

Цитотоксические Т-клетки несут на поверхности ко-рецептор CD8, который обеспечивает узнавание антигенов в комплексе с MHCI на поверхности клеток-мишеней Т-хелперы, экспрессирующие ко-рецептор CD4, узнают антигены в комплексе с MHCII на поверхности антиген-презентирующих клеток Суперантигены активируют Т-лимфоциты независимо от специфического TCR распознавания Суперантигенами являются некоторые белки, кодируемые бактериями и вирусами. Они активируют до 20% всех Т-клеток, что приводит к чрезмерной продукции цитокинов и подавлению адаптивного иммунитета. Пример - стафилококковый энтеротоксин.

MHCI презентация ("витрина") Цитоплазма

–  –  –

Сборка молекулы MHCI из a-цепи и b2-микроглобулина осуществляется в эндоплазматической сети (ЭПС) с участием специализированных белков-помощников - шаперонов.

Предсобранная молекула MHCI связывается с белками TAP (transporters associated with antigen processing). Ненужные цитоплазматические белки и продукты неудачной трансляции (defective ribosomal products, DRiPs) направляются для деградации в протеасому.

Пептиды транспортируются в ЭПС при помощи белков-транспортеров TAP.

Пептиды связываются с MHCI и представляются на внешней мембране путем экзоцитоза.

MHCII презентация (стенд "их разыскивает милиция")

–  –  –

Эндоплазматическая сеть Инвариантная цепь (Ii) образует тример с a и b цепями MHCII, блокируя связывание эндогенных пептидов.

В кислой эндосоме инвариантная цепь расщепляется, оставляя в комплексе с MHCII короткий пептид CLIP* (class 2-associated invariant chain peptide).

Антигены, попавшие в эндосому снаружи, деградируют до пептидов.

Молекула HLA-DM связывается с MHCII, изменяя ее конформацию и освобождая от CLIP.

Экзогенные пептиды связываются с MHCII и отправляются на поверхность путем экзоцитоза.

* Rudensky A.Yu., Preston-Hurlburt P., Hong S.C., Barlow A., Janeway C.A. Jr. Sequence analysis of peptides bound to MHC class II molecules. Nature. 1991 Oct 17;353(6345):622-627 Кросс-презентация

–  –  –

В процессе кросс-презентации антиген-презентирующие клетки представляют антигенные пептиды в комплексе с молекулами MHCI, а не MHCII Молекулы MHC человека демонстрируют исключительно высокий полиморфизм

–  –  –

Современные методы молекулярной биологии позволяют исследовать структуру молекул MHC, просто определяя последовательность кодирующих их генов у большого количества людей. Такие исследования были проведены и обнаружили в человеческой популяции сотни и тысячи различных вариантов молекул MHC, особенно MHCI. Это - с большим отрывом самое полиморфное семейство генов, которые у нас есть.

Резюме по представлению антигенов Т-клеткам:

• Т-лимфоциты распознают фрагменты антигенов только в комплексе с молекулами MHC (исключение - суперантигены)

• На MHCI представляются внутриклеточные пептиды любых клеток, которые узнаются CD8+ Т-киллерами; на MHCII антигенпрезентирующие клетки представляют фрагменты внеклеточных патогенов, которые узнаются CD4+ Т-хелперами (важнейшее исключение - кросс-презентация)

• Молекулы MHC настолько полиморфны, что репертуар Т-клеточных эпитопов фактически уникален для каждого индивидуума. Это обстоятельство имеет огромное значение для выживания популяции, т.к. для любого нового антигена найдется достаточно комбинаций молекул MHC, способных эффективно представить его Т-лимфоцитам

• То же самое обстоятельство обуславливает широкий диапазон индивидуальных реакций на инфекции и различную генетическую предрасположенность к аутоиммунным реакциям

• Несовпадение наборов MHC у разных людей создает большие сложности при трансплантации органов Расположение генов TCR и BCR в геноме человека (TCR = T-Cell Receptor, BCR = B-Cell Receptor)

–  –  –

Для Т-клеток перестройки ДНК заканчиваются в тимусе.

Активированную B-клетку еще ждет соматический гипермутагенез, приводящий к повышению аффинности, и переключение изотипов антител.

Добавление в ДНК мутаций при недостаточном контроле может приводить (и приводит) к появлению раковых клеток. На самом деле, Т- и В-клеточные лимфомы (особенно В-клеточные) являются нашей платой (приемлемой с точки зрения эволюции) за возможность иметь эффективный адаптивный иммунитет.

Адаптивный иммунитет в эволюции Наш адаптивный иммунитет появился 500 млн лет назад у челюстноротых и стал ценным приобретением, постепенно усложняясь.

У бесчелюстных возникла концептуально похожая, но независимая система, собранная из других молекулярных деталей.

–  –  –

Промежуточное сродство к MHC приводит к успешной селекции. Часть CD4 клеток с высоким сродством Станет ли клетка хелпером или киллером, зависит от того, с к MHC превращается в регуляторные каким MHC, I или II, лучше взаимодействует ее рецептор. Для клетки. Механизм выбора между решения этого вопроса клетки проходят специальную стадию регуляторной дифференцировкой и развития, когда на поверхности есть и CD4, и CD8. Таких негативной селекцией пока "двойных позитивных" среди тимоцитов - около 80%. недостаточно изучен.

Логика селекции В-лимфоцитов в костном мозге - проще. Во-первых, в распознавании антигена не участвует MHC, поэтому позитивной селекции вообще нет. Во-вторых, возможное распознавание собственных антигенов ограничено теми, что имеются на поверхности клеток - в основном это собственные молекулы MHC, гликопептиды эритроцитов и некоторые другие мембранные молекулы.

Селекция лимфоцитов продолжается на периферии. Задача - достичь баланса между толерантностью к собственной микробиоте и эффективным ответом на патогенные микроорганизмы.

Позитивная селекция

–  –  –



Похожие работы:

«Подпроект очистки сточных вод в городе Лиде Страна: Беларусь Номер проекта: 47427 Отрасль: муниципальная и экологическая инфраструктура Вид уведомления: государственный Экологическая B категория: Дата прохождения 16 декабря 2015 года Совета директоров: Статус: утвержден Советом директор...»

«Полещук Татьяна Сергеевна ПРОФИЛЬ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АСИММЕТРИИ МОЗГА И АДАПТАЦИЯ СТУДЕНТОВ К УЧЕБНОМУ ПРОЦЕССУ 03.03.01 – физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Владивосток – 2011 Работа выполнена на кафедре нормальной физиологии Государственного бюджетного образов...»

«Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение "Школа №41 "Гармония" с углубленным изучением отдельных предметов городского округа Самара РАБОЧАЯ ПРОГРАММА Предмет Биология Класс 10-11...»

«Правительство Москвы Департамент образования города Москвы Конкурсный отбор педагогических работников на соискание Гранта Москвы в сфере образования КВН "Как ты знаешь растения?" Методическая разработка Автор: Валентина Васильевна Панина, учитель биологии Г...»

«УТВЕРЖДЕНО на заседании Ученого Совета Биолого-почвенного факультета 27.01.2014 ТРЕБОВАНИЯ К ИТОГОВОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ АТТЕСТАЦИИ БАКАЛАВРА И МАГИСТРА ПО НАПРАВЛЕНИЯМ "БИОЛОГИЯ" и "ЭКОЛОГИЯ И ПРИРОДОПОЛЬЗОВАНИЕ" I. ТРЕБОВАНИЯ К ИТОГОВОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ АТТЕСТАЦИИ БАКАЛАВРА ПО НАПРАВЛЕНИЮ "БИОЛОГИЯ"" Итого...»

«Межфакультетский учебный курс весеннего семестра2014/2015 учебного года биологического факультета "Мозг, интеллект, поведение и язык: от животных до человека" Эволюционные предпосылки мышления и языка человека. Лекция 1: Думают ли животные? Зорина З.А. zorina_z.a@mail.ru Профессор, зав....»

«Зарегистрирован В Национальном банке Республики Беларусь 9 ноября 1994 г. Регистрационный № 53 УСТАВ ЗАКРЫТОГО АКЦИОНЕРНОГО ОБЩЕСТВА "БАНК "РЕШЕНИЕ" СТАТУТ ЗАКРЫТАГА АКЦЫЯНЕРНАГА ТАВАРЫСТВА "БАНК "РАШЭННЕ" Редакция, утвержденная Общим собранием акционеров ЗАО "Банк "Решение" 02.04.2012 г. (протокол №5). Изменени...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Естественные науки. 2015. № 21 (218). Выпуск 33 УДК 579.64:581.1 ВЛИЯНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ЭМБИКО® НА ПРОРАСТАНИЕ СЕМЯН И РОСТ ПРОРОСТКОВ ОЗИМОЙ ПШЕНИЦЫ THE IN...»








 
2017 www.doc.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.